发表于：《代谢健康》、《营养研究》

2 型糖尿病 (T2D) 的核心病理生理学是胰腺 β 细胞产生和分泌胰岛素的能力逐渐下降，最终丧失功能。

虽然骨骼肌等外周组织首先出现胰岛素抵抗，但β细胞功能的丧失才是该疾病逐渐加重的特征。

从这个意义上讲，糖尿病是葡萄糖耐量和胰岛素功能水平的一个谱系，从葡萄糖耐量受损（IGT）和糖尿病前期到 2 型糖尿病的诊断。

关键在于，葡萄糖代谢缺陷往往在疾病确诊之前很久就已出现。

例如，原本葡萄糖耐量正常的人发展为糖耐量异常时，可能已经丧失了一半的β细胞功能。

对于已确诊 IGT 且口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 结果接近 T2D 诊断临界值的人来说，可能已经丧失了至少 80% 的 β 细胞功能。

罗伊·泰勒的研究小组发现，使用极低热量饮食来缓解糖尿病时，β细胞恢复功能的能力可能取决于疾病的持续时间。

例如，确诊后 6 年内的参与者 β 细胞功能恢复的可能性似乎更大。

葡萄糖耐量和β细胞功能的逐渐恶化表明，时间是预防糖尿病的关键因素。

泰勒的研究团队一直致力于帮助已患有 2 型糖尿病的患者缓解病情，而一些国家的大规模糖尿病预防计划则侧重于在糖耐量异常的早期阶段进行干预。

美国、芬兰、印度和中国开展了主要的糖尿病预防试验，为大多数糖尿病预防研究提供了基础数据。

对比他们的研究结果，特别是美国糖尿病预防计划 (DPP) 和中国大庆研究的长期随访结果，可以为糖尿病风险和缓解提供一些重要的见解。

在 DPP 中，IGT 和 BMI >34kg/m2 的参与者被随机分配到二甲双胍组、饮食+运动组或安慰剂组。

与二甲双胍组相比，生活方式干预组在 3 年内发展为 TD2 的比例降低了 58%。

但15年后的随访结果如何呢？

生活方式干预组和二甲双胍组之间没有显著差异，尽管与安慰剂组相比，生活方式干预组的 2 型糖尿病发病率仍然低 27%。

与安慰剂组相比，二甲双胍组的 2 型糖尿病发病风险降低了 18%。

在中国大庆IGT和糖尿病研究中，生活方式干预组的参与者中有43%发展为2型糖尿病，而对照组（不节食或运动）的这一比例为72%。

然而，经过 20 年的随访，干预组发展为 2 型糖尿病的比例为 80%，而对照组为 93%。

因此，虽然生活方式干预可能在短期内取得更好的预防效果，但从长远来看，发展为 2 型糖尿病的风险仍然可能很高。

让我们更详细地了解一下DPP的长期随访情况。在整个15年的研究期间，安慰剂组、二甲双胍组和生活方式干预组的年诊断率分别为7%、5.7%和5.2%。

随着时间的推移，在最初为期 3 年的 DPP 研究中，生活方式干预组和二甲双胍干预组之间存在的显著差异逐渐消失，以至于在 15 年的随访中，这两个组之间没有显著差异。

糖尿病预防研究中，随着时间的推移，效果逐渐减弱，这可以解释什么现象？

线索就藏在DPP 本身。

在对 DPP 生活方式组中减肥、饮食和运动各自的贡献进行后续分析后发现，3 年内平均减重 5 公斤是降低风险的最强因素，与运动和饮食组成无关，这进一步证实了减肥对糖尿病的有效性。

下图说明了这一点[“ DDPOS ”= DPP 结果研究]：

在 DPP 第一年结束时，安慰剂组、二甲双胍组和生活方式组的平均体重减轻分别为 0.4 公斤、2.3 公斤和 6.7 公斤。

在为期 3 年的初始干预结束时，二甲双胍组和生活方式组的平均体重减轻分别为 1.8 公斤和 4.2 公斤。

到第5年，二甲双胍组和生活方式干预组的体重减轻差异消失，并在整个随访期间保持相似。 然而，体重减轻带来的益处更为重要：血糖控制得到改善。

在干预的第一年，生活方式干预组平均减重 7%，这与空腹血糖的显著降低相关。

然而，3.5 年后，生活方式组的空腹血糖恢复到基线水平，并且此时体重仅比基线水平降低了 4%。

综合来看，数据表明，减肥和维持体重的最低阈值是糖尿病减肥的关键原则，可以预防或延缓糖耐量异常 (IGT) 发展为 2 型糖尿病 (T2D)。

在芬兰糖尿病预防研究 [DPS] 中，平均 3 年随访期间，IGT 患者进展为 T2DM 的发生率降低了 58%。

在同一时期内，风险降低的幅度与美国 DPP 非常相似。

DPS干预组风险的降低与3年内平均体重减轻3.5公斤相对应，而对照组的体重减轻仅为0.8公斤。

而且，试验第一年体重减轻 4.2 公斤的同时，空腹血糖也出现了最显著的下降。

然而，DPS 的 10 年结果显示，体重反弹与葡萄糖耐量恶化和发展为 2 型糖尿病相对应。

综合来看，数据表明，要实现对降低 2 型糖尿病风险具有临床意义的葡萄糖耐量改善，需要减重 5 公斤或是初始维持体重的大约 5%。

各种糖尿病预防试验与主要糖尿病预防研究的总体结论相呼应，都相当一致地表明，改善葡萄糖耐量与体重减轻和维持的程度之间存在关联。

2015 年一项专门针对 IGT 血糖控制的**荟萃分析**发现，饮食和体育锻炼在平均 5 年的随访期内可以改善血糖调节。

然而，糖尿病预防试验得出的关键结论是，虽然饮食和运动可能都是必要的，但其本身可能并不足以预防糖尿病。

这是因为β细胞功能的持续下降是糖耐量异常发展为2型糖尿病的标志。

糖尿病预防试验表明，要抵消 β 细胞功能的恶化，需要达到一定的体重减轻阈值才能减轻糖耐量异常。

其局限性在于所需的减肥程度，以及在β细胞功能持续下降的情况下维持减肥效果的必要性。

虽然目前这些干预措施是有效的，凸显了这些糖尿病预防研究的成功，但在现实世界中实现长期坚持仍然是一个挑战。

这一证据再次表明，不应该将减肥简单地二元化为“好/坏”。

这也是不应想当然地认为人们很容易就能做到的原因之一。 尽管如此，糖尿病预防试验证实，至少5%的初始体重减轻具有至关重要的调节作用，并且饮食和运动在降低这种风险方面至关重要。

科学同道中人，

艾伦

https://alineanutrition.com/blog/metabolic-health/what-the-diabetes-prevention-studies-showed-us/

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2026.08.15 

一种名为三联疗法的糖尿病治疗方案，在随机对照试验中展现出远超当前标准治疗方案的效果。该领域知名研究者拉尔夫・德弗朗佐（Ralph DeFranzo）博士甚至提出，这一疗法应当成为糖尿病治疗的一线方案。本报告基于德弗朗佐博士在《彼得・阿亚播客》中的访谈内容，结合其主导的EDICT 研究数据，系统分析三联疗法的药物组合、作用机制、临床效果及潜在争议，旨在评估该疗法是否具备改变糖尿病治疗范式的价值。

德弗朗佐博士的核心理论依据源于其提出的 “不祥八重奏”（Ominous Octet）概念 —— 糖尿病是一种涉及八个生理环节异常的多因素疾病。基于这一认知，他认为单一药物无法同时纠正多个病理缺陷，联合用药才是更合理的治疗策略。在这一理念指导下，EDICT 研究开创性地采用三联疗法作为初始治疗方案，并与美国糖尿病协会（ADA）推荐的阶梯式治疗方案进行对比。

EDICT 研究中采用的三联疗法由 ** 二甲双胍（Metformin）、艾塞那肽（Exenatide）和吡格列酮（Pioglitazone）** 三种药物组成，三种药物通过不同机制协同作用，从多个维度降低血糖并改善胰岛素敏感性，具体作用原理如下：

1. 二甲双胍作为临床应用多年的经典降糖药，二甲双胍的核心作用机制是抑制肝脏的糖异生和糖原分解，减少肝脏向血液中释放葡萄糖，从而降低整体血糖负荷。其作用不依赖胰岛素功能，适用于不同阶段的 2 型糖尿病患者，且具有体重中性或轻微减重的额外获益。
2. 艾塞那肽作为第一代胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）受体激动剂，艾塞那肽模拟人体内源性 GLP-1 的生理作用。其核心机制是特异性结合胰腺 β 细胞表面的 GLP-1 受体，刺激胰岛素的葡萄糖依赖性分泌 —— 即仅在血糖升高时促进胰岛素释放，降低低血糖风险。同时，它还能抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空，辅助降低餐后血糖峰值。
3. 吡格列酮属于过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPAR-γ）激动剂，主要作用于脂肪细胞和肌肉细胞。药物分子穿透细胞膜后，直接结合并激活细胞内的 PPAR-γ 蛋白，该蛋白进入细胞核后启动下游基因表达：一方面促进葡萄糖转运蛋白（如 GLUT4）向细胞膜转移，增强外周组织对葡萄糖的摄取能力；另一方面抑制炎症相关基因的表达，减轻胰岛素抵抗相关的慢性炎症状态。

三种药物的作用机制形成互补：二甲双胍减少肝脏产糖，艾塞那肽促进胰岛素分泌以加速血糖清除，吡格列酮改善外周组织胰岛素敏感性，三者协同实现 “减少糖输入 + 加速糖输出 + 提升利用效率” 的三重降糖效果。

EDICT 研究共纳入315 名糖尿病患者，随访周期长达 6 年（目前公开的为 3 年随访数据，6 年完整数据尚未发表）。试验采用平行对照设计，将患者分为两组，分别接受两种治疗方案：

1. 试验组（三联疗法组）：从治疗初始即联合使用二甲双胍、艾塞那肽和吡格列酮。
2. 对照组（ADA 标准方案组）：采用阶梯式 “治疗失败后加药” 策略 —— 初始仅使用二甲双胍，血糖控制不佳时加用磺脲类药物，若仍无法达标则加用基础胰岛素，胰岛素剂量最高滴定至 60 单位 / 日。

两组的治疗目标一致：将糖化血红蛋白（HbA1c）控制在6.5% 以下，HbA1c 超过该阈值即判定为治疗失败。研究中还采用了胰岛素钳夹试验、肌肉活检等精准检测手段，评估患者的胰岛素敏感性和胰岛功能变化。

1. HbA1c 控制效果3 年随访数据显示，两种治疗方案均能显著降低患者 HbA1c 水平，但三联疗法的长期控制效果更优。三联疗法组患者的平均 HbA1c 水平稳定在6.0% 以下，而对照组患者的平均 HbA1c 水平则徘徊在 6.5% 的临界值附近。值得注意的是，无论患者基线 HbA1c 水平高低（即使基线值超过 10%），三联疗法均能将其降至 6.0% 左右，展现出良好的普适性。
2. 治疗失败率对比采用 Kaplan-Meier 生存曲线分析治疗失败率（即 HbA1c>6.5% 的患者比例），结果显示三联疗法组的 3 年治疗失败率仅为33%，而对照组的失败率高达60%，差异具有显著统计学意义。这一数据直接证明，三联疗法的长期血糖控制稳定性远超阶梯式治疗方案。
3. 胰岛素敏感性与口服葡萄糖耐量试验（OGTT）结果OGTT 试验结果进一步揭示了三联疗法的优势机制。在胰岛素分泌水平（以 C 肽水平衡量）无显著差异的情况下，三联疗法组患者的餐后血糖峰值显著低于对照组。结合松田指数（Matsuda Index，评估胰岛素敏感性的经典指标）分析，三联疗法组患者的胰岛素敏感性较基线显著提升，而对照组患者的胰岛素敏感性无明显改善。这表明三联疗法的降糖优势并非依赖胰岛素分泌量的增加，而是源于胰岛素敏感性的本质改善—— 即相同剂量的胰岛素能发挥更强的降糖作用。

尽管 EDICT 研究的 3 年数据展现出三联疗法的显著优势，但该研究仍存在若干局限性，需客观看待：

1. 非盲法设计可能引入偏倚该研究未采用双盲设计，研究者和患者均知晓所接受的治疗方案。这种设计可能导致评估偏倚 —— 例如研究者在判定终点事件时可能存在主观倾向，患者也可能因知晓治疗方案而改变饮食、运动等依从性行为，进而影响试验结果。
2. 药物不良反应与安全性问题对照组因后期加用胰岛素，低血糖发生率显著高于试验组；而试验组中吡格列酮的使用可能带来体重增加、水肿等潜在风险。研究虽未明确报告严重不良反应发生率，但长期联合用药的安全性仍需更大样本量和更长随访时间验证。
3. 未纳入生活方式干预因素本研究的核心是评估药物治疗方案的效果，未对患者的饮食、运动等生活方式进行干预或标准化管理。需要明确的是，药物治疗与生活方式干预并非对立关系 —— 在临床实践中，联合生活方式干预可能进一步提升三联疗法的疗效，并降低药物剂量需求。
4. 样本量与外部有效性限制研究纳入的 315 名样本量相对有限，且未明确说明患者的年龄、合并症、种族等基线特征的分布情况。这可能影响研究结果的外部有效性，即三联疗法在更广泛人群中的适用性仍需验证。

1. 联合用药优于单药阶梯治疗EDICT 研究的 3 年数据明确支持德弗朗佐博士的核心主张：对于多因素驱动的糖尿病，初始联合用药能更高效、更稳定地控制血糖，且能改善患者的胰岛素敏感性 —— 这一结论与近年来糖尿病治疗领域 “早期联合、个体化治疗” 的趋势一致。
2. 三联疗法的机制协同性具备科学合理性二甲双胍、GLP-1 受体激动剂、PPAR-γ 激动剂的联合使用，覆盖了糖尿病病理生理的核心环节（肝脏糖输出、胰岛素分泌、外周胰岛素抵抗），其协同作用机制符合现代糖尿病学理论，具备扎实的科学基础。

1. 一线治疗地位的证据尚不充分尽管 3 年数据优异，但 6 年完整随访数据尚未发表，长期疗效和安全性仍不明确。此外，目前缺乏三联疗法与新型降糖药（如新一代 GLP-1 受体激动剂、SGLT-2 抑制剂）的头对头对比研究，无法确定其在当前降糖药格局中的最优定位。
2. 成本效益与临床可及性未被评估播客中提及三联疗法 “成本低廉”，但研究未提供具体的药物经济学分析。在不同国家和地区，药物定价、医保政策存在差异，三联疗法的成本效益比是否优于其他方案仍需验证。同时，三种药物联合使用可能增加患者的用药依从性负担，这一现实问题在研究中未被考量。
3. 适用人群的界定缺乏细化数据研究未分层分析不同亚型糖尿病患者（如肥胖型 vs 非肥胖型、胰岛功能残存 vs 衰竭）的治疗反应，无法明确三联疗法的最优适用人群。例如，对于胰岛功能严重衰竭的患者，胰岛素替代治疗可能仍是更优选择。

EDICT 研究的价值在于为糖尿病治疗提供了 “初始联合用药” 的新思路，但将其推广为一线标准治疗方案仍需更多证据支持。在临床实践中，医生应结合患者的基线特征、合并症、药物耐受性等因素进行个体化选择，同时需强调生活方式干预的基础地位。对于新诊断的 2 型糖尿病患者，尤其是胰岛素抵抗明显的患者，三联疗法可作为一种值得优先考虑的治疗选择，但需密切监测药物不良反应。

EDICT 研究的 3 年随访数据表明，二甲双胍联合艾塞那肽、吡格列酮的三联疗法，在血糖控制稳定性、胰岛素敏感性改善等方面显著优于 ADA 推荐的阶梯式治疗方案，为糖尿病的初始治疗提供了新的范式。但该疗法的一线治疗地位仍需 6 年完整数据、更大样本量研究及药物经济学分析的进一步验证。未来研究应聚焦于三联疗法与新型降糖药的对比、适用人群的细化分层，以及联合生活方式干预的协同效果，以推动其在临床实践中的合理应用。

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