为什么小胶质细胞是大脑健康的关键
大卫·珀尔穆特博士
作者： 克里斯·克雷瑟，
2026年8月7日
在本期“革命健康广播”节目中，克里斯·克雷瑟与著名神经学家、畅销书作家大卫·珀尔马特博士展开对话，探讨了小胶质细胞（大脑的免疫细胞）这一新兴科学，以及它们为何可能是预防认知衰退和阿尔茨海默病的关键。珀尔马特博士在其新书《大脑卫士》中阐述了营养、运动、睡眠、代谢健康和肠道健康等生活方式因素如何影响小胶质细胞的作用，决定了它们是保护大脑还是加剧慢性炎症和神经退行性变。他们共同挑战了“痴呆症主要由遗传因素决定”这一过时的观点，并强调了越来越多的证据表明，积极的生活方式干预可以终生保护甚至改善大脑功能。
本期节目我们将讨论：
- 什么是小胶质细胞？为什么它们对维持健康的大脑功能至关重要？
- 慢性炎症如何将保护性小胶质细胞转化为神经退行性疾病的驱动因素
- 免疫代谢和线粒体功能的新兴科学
- 为什么胰岛素抵抗、肥胖和 2 型糖尿病会显著增加患痴呆症的风险
- 传统淀粉样蛋白假说的局限性以及最新研究的启示
- 生活方式干预如何展现出对认知结果的可衡量改善
- 肠道微生物群、全身炎症和大脑健康之间存在着密切联系
- 为什么睡眠、运动和营养仍然是保护大脑最有效的工具
- 关于APOE4基因的真相——以及为什么基因并非决定命运
节目笔记：
- 大卫·珀尔穆特博士的《大脑卫士》* * 珀尔穆特博士的网站 * POINTER 研究 * Ornish 和 Tanzi 的阿尔茨海默病生活方式干预研究 * RHR：如何终生保持和保护你的思维敏锐，戴尔·布雷德森著 * RHR：从功能角度预防和治疗阿尔茨海默病——戴尔·布雷德森博士主讲 *
过去几年，关于大脑健康的讨论很多，尤其是在痴呆症和认知衰退方面。我曾邀请戴尔·布雷德森博士上过两三次节目。他一直致力于推广这样一种理念：认知衰退、痴呆症和阿尔茨海默病并非仅仅是由基因决定的命运。事实上，我们可以通过饮食和生活方式的选择，在很大程度上控制自己患上这些疾病的风险。所以，今天我非常荣幸地邀请到该领域的传奇人物——大卫·珀尔马特博士做客节目。 我相信你们很多人都听说过他，他之前也曾几次做客我们的节目。珀尔马特博士是世界顶尖的神经退行性疾病和脑健康专家之一，尤其擅长研究饮食和生活方式对脑健康的影响。他最近出版了一本新书，名为《大脑卫士》（Brain Defenders）*，探讨了小胶质细胞（大脑中的免疫细胞）在认知功能和脑健康中的作用。所以，这次的讨论非常精彩。我们探讨了小胶质细胞是什么，它们如何影响我们的脑健康，哪些因素会影响小胶质细胞的健康，我们可以通过哪些主要的饮食和生活方式来改善小胶质细胞的健康，遗传因素在这些疾病的发生发展中所起的作用（这可能比主流媒体多年来报道的要小得多），以及其他许多话题。 这是我近期和播客嘉宾进行的最精彩的一次对话之一，我想你也会喜欢的。让我们开始吧。 克里斯·克雷瑟： 珀尔穆特博士，很高兴您再次做客我们的节目。 大卫·珀尔穆特： 克雷瑟医生，好久不见。很高兴回来。 克里斯·克雷瑟： 所以，看到你的新书《大脑卫士》*以及书中对小胶质细胞的关注，我非常兴奋。多年来，我一直很关注这个领域，而且我对这方面的研究成果感到非常激动。我们直接进入正题吧，因为我认为很多收听播客和关注这方面内容的人都知道小胶质细胞是什么，但我敢打赌，在普通大众中，了解它们是什么以及它们为什么如此重要的人并不多。 大卫·珀尔马特： 我很高兴“小胶质细胞”这个词能被大家广泛接受，因为它真的非常重要。小胶质细胞是构成大脑免疫系统的细胞。大家都知道，大脑中有神经元，过去一百年来，神经元一直是研究的焦点。但事实上，大脑拥有自己独立的免疫系统，我们称之为先天免疫系统，而构成这个系统的细胞就叫做小胶质细胞。“胶质”这个词最初来源于人们在显微镜下观察这些细胞的静态图像时，发现它们看起来像是在把神经元粘在一起。所以，“胶质”这个词的意思是“胶水”，而它们又很小，因此就有了“小胶质细胞”这个说法。但现在我们认识到，这些细胞非常活跃，而且移动性也很强。它们在大脑中四处游走，进行巡视，清除碎片，并修复它们认为需要修复的地方。 所以，它们在创造理想的生存环境方面发挥着至关重要的作用——或者说，它们决定着神经元是茁壮成长还是走向衰败。这就是我们今天要讨论的重点。它们对我们大脑突触的形成和功能，也就是神经元之间的连接方式，起着至关重要的作用。这不仅与自闭症谱系障碍等发育问题有关，也与阿尔茨海默病等疾病密切相关——突触问题正是问题的根源，也是其临床症状的体现。我们之所以会患上痴呆症，是因为我们失去了连接，不仅是大脑内部的连接，也包括我们自身以及与周围人的连接。这就是阿尔茨海默病的特征。正是这些小胶质细胞，这些大脑免疫细胞，决定着我们能否保留并拥有功能性突触，还是它们会被吞噬和破坏。 克里斯·克雷瑟： 免疫系统，尤其是小胶质细胞，有一个非常有趣的特性：当它处于正常功能状态时，具有保护作用；然而，当它过度反应，陷入高反应性模式时，就会产生相反的效果。我们在自身免疫性疾病中就能看到这种现象，对吧？小胶质细胞也会出现同样的情况。你可以把小胶质细胞的这种特性比作杰基尔和海德式的双重人格。 大卫·珀尔穆特： 是的，是同一个细胞。从基因上来说，它们是同一个细胞。就像同卵双胞胎一样。一个是高中橄榄球教练，教孩子们橄榄球，另一个因为重罪或其他什么事进了监狱。但他们的基因是相同的。当然，他们的表观遗传肯定不一样。关键在于，我们真正想要的M2型小胶质细胞（它原本是支持大脑的防御者），会转变为M1型小胶质细胞（基本上是大脑的破坏者），而这种转变是我们能够根据生活方式选择来控制的。所以，你长期以来一直在谈论的问题，可以从这些生活方式选择如何影响大脑免疫细胞的角度来审视。实际上，最终这里用到了“免疫代谢”这个术语。这个术语指的是这些细胞的代谢，它们如何利用能量，是否能从线粒体产生能量，真正决定了它们是敌是友，是支持还是破坏。我们每天都在做出生活方式的选择，这在很大程度上决定了这些脑细胞是会起到支持作用还是会导致破坏作用。 克里斯·克雷瑟： 是的，我正想问你关于免疫代谢的问题。我很喜欢这个术语。你是说代谢是小胶质细胞功能的主要驱动力吗？无论它们是协调运作，还是不恰当地攻击大脑组织和结构？ 大卫·珀尔马特： 这是一个很好的问题。你问的是，新陈代谢或新陈代谢的变化是否是导致这种细胞从支持性转变为破坏性的主要驱动因素？实际上，我想给出一个有趣的答案，因为情况是双向的。那些威胁到小胶质细胞从M2支持性转变为破坏性的因素会改变其新陈代谢。同时，针对该细胞新陈代谢的因素也会使其从支持性转变为破坏性。反之亦然。当我们能够靶向细胞的新陈代谢时，我们可以引导它们摆脱“邪恶双胞胎”的角色，重新回到支持性状态。这就是目前所有研究的重点，基本上就是靶向它们的线粒体。因此，至少就能量而言，新陈代谢是由线粒体负责的。当这些细胞不再支持性时，线粒体就会停止工作，而另一种常见的能量产生方式是糖酵解。这部分内容不会出现在观众的测试题里，但重点是，破坏性的微胶质细胞会利用一种效率较低的能量产生方式。而诱导微胶质细胞恢复其支持作用的方法之一，正是针对它们的代谢，也就是它们的线粒体。 前沿研究正在探索线粒体移植，以此来诱导小胶质细胞恢复其支持功能。但您多年来的研究也探讨了我们现在可以采取哪些其他措施来改善线粒体功能。这就是运动的重要性所在。此外，补充辅酶Q10和尿石素A等营养素、定期禁食以及限时进食等方法，都能促进线粒体功能，帮助我们恢复小胶质细胞的正常功能。 克里斯·克雷瑟： 您在书中提到肥胖、胰岛素抵抗、II型糖尿病和神经退行性疾病之间存在直接联系，我们也听说过III型糖尿病，它会导致痴呆和认知能力下降，而这些都与代谢问题有关。目前关于这些疾病之间联系的研究进展如何？鉴于现在大约40%的人口肥胖，超过70%的人口超重，我想我们可以从图表中看到，痴呆和阿尔茨海默病的发病率与这些疾病的发病率之间存在很强的相关性。 大卫·珀尔马特： 克里斯，我要告诉你一件我从未在任何采访或播客节目中说过的事，那就是我刚刚意识到我有多么喜欢这些东西，因为它们真的太酷了。我的意思是，你刚才问的这个问题非常好。我们知道，你提到的所有代谢因素，比如肥胖、胰岛素抵抗和二型糖尿病，都存在很强的关联。但如果你患有二型糖尿病，那么你患阿尔茨海默病的风险会增加大约三倍。但这是为什么呢？我的意思是，这其中有什么联系？事实证明，这是通过糖尿病这种代谢问题对大脑免疫细胞——小胶质细胞——的影响实现的。所以，这些都是触发小胶质细胞破坏性的途径。小胶质细胞表面有很多受体，使它们能够感知体内正在发生的代谢变化。 我刚才说的很有意思，因为你可能会觉得小胶质细胞代表大脑，但它们其实位于另一个地方。身体的其他部分可能在芝加哥，而大脑当然在休斯顿之类的。不，大脑与理解和需要理解身体每天的代谢活动息息相关。当我们出现胰岛素抵抗时，血糖水平会升高，这是显而易见的，其中一种机制就是蛋白质发生变化。我们会发生糖化，也就是葡萄糖与蛋白质结合。当这种情况发生时，大脑的免疫系统——小胶质细胞——会将这些蛋白质视为外来物质，并做出反应。它们如何反应呢？它们会转变为M1型巨噬细胞。这只是这些免疫细胞感知代谢的一种方式，免疫系统认为这种感知是合适的，但实际上并不合适。这些变化会触发所谓的“前馈级联反应”。 一旦这些免疫细胞转化为具有攻击性的M1型小胶质细胞，它们就会大量产生一种叫做细胞因子的化学物质，这些细胞因子是遍布全身（当然也包括大脑）的炎症介质。而这正是真正令人担忧的地方。炎症细胞因子会被原本健康的M2型小胶质细胞感知为危险信号，并促使它们也转化为M1型小胶质细胞，也就是具有攻击性的细胞。因此，随着这些M1型小胶质细胞的形成，它们会发出信号，招募更多健康的M2型小胶质细胞加入它们的阵营，就像僵尸一样在大脑中蔓延。就我们目前对各种神经退行性疾病会随着时间推移而进展的理解而言，这解释了很多问题。举个例子，我们都知道一种叫做慢性创伤性脑病的疾病。这是一种几乎所有人都会患上的致命脑部疾病，常见于反复头部创伤的运动员，例如NFL球员。他们会患上这种疾病，表现为痴呆、认知能力下降，最终因进行性神经退行性创伤事件而死亡，即使创伤已经结束。他们已经退役，但病情仍在持续恶化。直到最近，我们才真正理解其中的原因，证据清楚地表明，这是由于我刚才提到的过程激活了某些细胞，并在整个大脑中扩散所致。 更多的M1型小胶质细胞会产生这些有害的炎症化学物质，进而吸引更多原本由M2型小胶质细胞支持的细胞加入其阵营。我们在各种神经退行性疾病中都能观察到这种现象。令人惊讶的是，我们现在拥有能够对活体人体内这些危险的M1型小胶质细胞进行成像的技术，称为TSPO扫描。我们发现，在阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、创伤后应激障碍（PTSD）、新冠后遗症、重度抑郁症等疾病中，TSPO扫描的活性显著增强，而这些疾病通常与免疫激活无关。然而，TSPO扫描确实存在。因此，好消息是，随着我们开发出更先进的技术来逆转这些小胶质细胞的功能，使其恢复到支持性状态，这将使我们能够更广泛地研究各种神经退行性疾病，甚至包括神经发育障碍。 克里斯·克雷瑟： 是的，我的意思是，考虑到几十年来关于阿尔茨海默病的主流观点一直是它完全由基因决定，我们对此无能为力，只能眼睁睁地看着病情缓慢恶化，而我们对此几乎无能为力，那么这在很大程度上算是个好消息。而淀粉样蛋白假说一直主导着阿尔茨海默病的研究和治疗，多年来，它一直是研究和治疗的重点。我曾多次和我们的同事戴尔·布雷德森讨论过这个问题。我知道你也知道，他一直认为我们一直在寻找灵丹妙药，而我们真正需要的是多管齐下的方法。我知道你在节目开始前和我们聊天时提到过，最近一项科克伦系统评价研究了所有FDA批准的抗淀粉样蛋白药物，发现它们实际上非常无效。这并非因为我们没有尝试，对吧？我们至少已经为此努力了二十多年。 > 阿尔茨海默病是否可能在症状出现前数十年就开始发展，并受到日常生活方式的影响？在本期节目中，大卫·珀尔马特博士解释了大脑中的免疫细胞——小胶质细胞——如何影响认知健康，以及为什么炎症、代谢健康、睡眠、运动和营养的作用可能远大于遗传因素。#克里斯·克雷瑟 #大脑健康 #小胶质细胞 大卫·珀尔穆特： 是的，正如你所说。套用戴尔·布雷德森的话来说，靶向β-淀粉样蛋白的想法就像是在寻找灵丹妙药，一种能成为价值数十亿美元的重磅单药疗法。我还需要多说吗？但我还是要说。你说得对。最近发布的这项Cochrane分析评估了17项研究，这些研究共纳入了20345名参与者。这些研究通常需要18个月的时间，考察药物的两项能力：第一，它们是否能清除β-淀粉样蛋白；第二，更重要的是，它们对认知衰退的影响如何？这项研究的发现非常有趣。没错，这些药物确实能有效地清除β-淀粉样蛋白，但它们对认知衰退却没有任何作用。这项研究和分析清楚地表明，这些药物的疗效微乎其微，但风险却不容忽视，因为服用这些药物的人中有25%到28%会出现所谓的AREA或淀粉样蛋白相关影像学异常，这基本上是指脑出血和/或脑水肿。许多支持这些药物的研究人员也提出了类似的观点。我们目前尚不清楚这些异常是否会产生任何长期后果。 我个人认为，脑出血和脑肿胀未必是好事，但重点是，这份科克伦分析报告没有任何预设立场，并且证实了你提到的一个词——我认为这个词非常精辟——那就是淀粉样蛋白假说。假说意味着需要验证。这正是我们目前所处的阶段，事实上，这个假说已经被推翻了，因为这些药物虽然清除了β-淀粉样蛋白，但对这些患者的病情持续恶化却没有任何作用。所以，我认为认为β-淀粉样蛋白是病因，或者像布雷德森医生说的那样，认为我们试图找到一种灵丹妙药来应对的唯一事件，恕我直言，这种观点既短视又愚蠢。我们现在认识到，代谢和炎症等因素才是真正的上游因素，免疫细胞的极化也远在β-淀粉样蛋白积累的上游。我将介绍哈佛大学的鲁道夫·坦齐博士和迪恩·奥尼什博士在2024年进行的一项研究。他们针对早期阿尔茨海默病患者开展了一项生活方式干预。这项研究对51名患者进行了为期20周的干预，干预内容包括改变他们的饮食、增加运动量以及控制压力。结果发现，这种干预并没有减缓阿尔茨海默病患者的病情恶化，而是阻止了病情恶化。事实上，在70%的受试者中，病情恶化完全停止，甚至认知能力有所提高。这才是关键所在。你能想象一项针对阿尔茨海默病患者的干预研究竟然能带来认知能力的提升吗？然而，我们却鲜少听到这样的消息。而且，这项干预的副作用包括体重减轻、代谢状况改善、血糖水平降低等等，对吧？C反应蛋白和炎症指标也降低了。然而，这些却无人问津。人们仍然关注的是，如果我的病人被诊断出患有阿尔茨海默病，我应该在处方笺上写什么药？或者我应该推荐给我的父母、丈夫或妻子什么药？ 我每天都会接到好几次电话或邮件。我们已经确诊，也去看过医生，我正在接受静脉药物治疗，但这种治疗可能有效也可能无效。但是，你提到的那项Cochrane分析表明，这种治疗不会奏效。我们为什么要再试一次呢？首先，不要造成伤害。要考虑风险收益比。所以，现在的重点在于我们可以做出哪些生活方式的改变，以及这些改变如何影响大脑免疫系统的极化或活性。 克里斯·克雷瑟： 是啊，不过这些生活方式的改变可不能变成价值十亿美元的重磅药物。 大卫·珀尔穆特： 不，但他们会省下很多钱。 克里斯·克雷瑟： 完全同意。不幸的是，这就是我们面临的困境。整个医疗产业体系都致力于寻找灵丹妙药，因为坦白说，这才是制药公司盈利的根本。幸运的是，像您这样的人正在教育那些已经拨开迷雾的人们，让他们明白真相，并渴望找到真正的解决方案。因为这是一个更令人振奋的现实，让我们能够采取行动，不仅在认知能力开始下降之后，而且在此之前很久就可以着手预防。 大卫·珀尔穆特： 我完全同意，从经济角度来看，这很合理。如今，我们每年花费约3600亿美元用于照护阿尔茨海默病患者。但除此之外，我们还应该考虑这种诊断对患者及其家人造成的精神创伤。这太可怕了。我亲眼目睹父亲因这种疾病去世，所以我感同身受。相信我，我完全理解。这就是你的动力所在。前几天我和布鲁斯·威利斯的妻子聊过。众所周知，他被诊断出患有额颞叶痴呆。确诊后，她便着手提高人们对这种疾病以及脑退行性疾病的认识，她创建了一个基金会，并积极主动地向人们提供相关信息，希望能够避免其他人经历她所经历的一切。我感同身受，那是一种毁灭性的经历。但是，我再次认为你的观点很有道理，这些信息需要在人们变得精神错乱之前传播出去。 去年，一项名为 POINTER 研究的重要成果发表在《美国医学会杂志》(JAMA)上。这项研究追踪了 20111 名参与者，历时两年。研究人员将他们分为两组，主要干预组接受了关于饮食、生活方式、运动、压力管理等方面的指导，以及心血管疾病的管理。这些参与者年龄在 60 多岁，代谢状况欠佳，但认知功能正常，且无中风史。干预组在两年内接受了 36 次与教练的互动，内容涵盖饮食、运动、生活方式调整、压力管理等等。另一组参与者，由于也接受了某种形式的干预，因此不能简单地称之为对照组，他们只接受了六次一对一的指导。研究结果令人着迷。这些参与者年龄都在 60 多岁到 70 岁出头。在两年的时间里，几乎每个人都会出现一定程度的认知衰退。他们的发现令人着迷。那些接受高强度辅导（36次干预性辅导）的人，不仅认知能力趋于稳定，而且还出现了认知能力的提升，否则他们的认知能力很可能会下降。大家都对此津津乐道。哇，看看这个！你辅导这些人，他们的认知能力就提高了。而我认为这个故事中鲜为人知的部分是，另一组人也同样有所进步。他们只接受了六次干预，或者说六次与辅导员的接触，每年只有三次跟进。但他们也获得了相关信息，而且希望他们中的大多数人都能按照建议去做，结果他们的认知能力也得到了提升，而不是像其他人那样趋于稳定或下降。 所以，再次强调你刚才提出的观点，至关重要的是，我们要强调每个人都是自己大脑命运的缔造者，这取决于我们当下的选择。我此刻是在对你们这些30岁和40岁的人说，因为你们现在正在为自己的代谢健康或代谢紊乱埋下伏笔，而这些影响会随着年龄的增长而发生。阿尔茨海默病的种子不是在你们60岁或70岁时播下的，而是在你们30岁和40岁时就埋下了。问题就从那时开始。你可能并没有真正意识到这一点。你们的大脑储备还很充足，但问题实际上就是从那时开始的。在我们所说的记忆力衰退或执行功能障碍的临床表现出现之前的二三十年，问题就已经出现了。 克里斯·克雷瑟： 这一点至关重要，也正好引出了我接下来要问的几个问题。我们已经确定，生活方式是影响因素，也是我们可以用来预防、减缓甚至逆转这种疾病的主要干预手段，具体取决于你目前所处的阶段。那么，我们先来谈谈肠脑轴。这是我们俩都非常感兴趣的话题，我很想了解微生物群与肠道健康，特别是小胶质细胞之间联系的最新进展。 大卫·珀尔马特： 嗯，我们肠道内的微生物，包括细菌、病毒等等，种类繁多，其中病毒的数量是细菌的十倍，这真是太神奇了。事实上，很多微生物都在控制着我们肠道内细菌的基因表达。谁能想到我们竟然会讨论肠道微生物组呢？不仅如此，这些细菌，或者更确切地说，是整个肠道生态系统，都在强有力地影响着大脑免疫系统的功能。哇！我的意思是，我们早就知道肠道内发生的一些事情会影响大脑，肠道微生物会产生各种化学物质，比如短链脂肪酸、B族维生素和神经递质等等，这些物质可以远距离发挥作用，并引起大脑内部的变化。但我认为，这里最大的问题在于，当我们肠道微生物的多样性和功能发生不适当的变化时，往往会导致它们失去维持肠道内壁完整性的能力，从而导致肠道内壁出现渗漏或通透性问题，这可不是什么好事。因为肠道内的物质，除了营养物质之外，基本上都应该留在肠道内。任何穿过这层极其脆弱的单层细胞壁的物质都可能加剧炎症。这是一种强大的机制。 每次进食都会发生轻微的肠道菌群变化，但当这种变化不恰当时，就称为菌群失调，也就是肠道多样性和功能的改变。我们可能会增加肠道菌群的渗漏，导致全身炎症加剧。这些被称为细胞因子的炎症化学物质可以轻易穿过血脑屏障到达大脑，并立即被小胶质细胞感知。这会产生什么影响呢？它会使小胶质细胞从“朋友”转变为“敌人”。因此，身体任何部位的炎症，不仅仅是肠道炎症，都可能进入大脑，并导致小胶质细胞失去其支持功能。当然，感染也会产生同样的效果，但感染通常伴随着身体任何部位这些炎症细胞因子水平的升高。这就解释了为什么我们经常看到肠道疾病患者出现严重的认知问题，以及为什么阿尔茨海默病患者可能在尿路感染后病情急剧恶化。所以，任何影响小胶质细胞的因素都会导致临床症状，而且这些症状可能相当严重。患者可能原本病情进展顺利，偶尔出现一些小的恶化，然后突然间病情急转直下。这种情况其实很常见。 所以，肠道与阿尔茨海默病之间的这种联系再次解释了为什么阿尔茨海默病风险与非甾体类抗炎药的使用之间存在密切关联。这是为什么呢？一种解释是肠道菌群的改变。那么质子泵抑制剂类抑酸药呢？长期服用这类药物的人群患阿尔茨海默病的风险显著增加。有些人需要服用这类药物，因为他们存在一些特殊问题，例如胃泌素瘤（一种分泌胃泌素的肿瘤）、卓-艾综合征，或者食管溃疡或胃溃疡。但是，如果让那些吃熏香肠后感觉不舒服的人，误以为电视广告宣传他们需要吃熏香肠，从而去服用这些抑酸药，那么这些药物的作用是什么呢？它们会降低胃酸，从而改变胃部的pH值。它们会提高胃部的pH值。但这还不是全部。你会改变整个消化系统的环境，即使肠道内pH值的微小变化也会对微生物群产生显著影响，决定哪些微生物能够在这种环境下生存，哪些微生物则不能。因此，你现在已经向肠道发出了一个强烈的环境信号，在我看来，这解释了为什么我们会看到肠道问题和大脑问题之间存在如此密切的联系。 让我再进一步解释。我们早就知道，自闭症谱系障碍的早期症状往往是胃肠道问题。这些孩子会出现严重的胃肠道问题，随后我们开始观察到他们在发育和神经认知功能方面的变化。而这些肠道问题会影响小胶质细胞。小胶质细胞在我们生命早期阶段的重要功能之一，就是——信不信由你——消化掉脑细胞相互连接的突触。我们称之为突触修剪，这其实是一件好事。突触修剪是大脑自我优化、提升认知功能的一种方式。这是小胶质细胞的工作。当我们观察一岁婴儿的大脑时，会发现他们的大脑正在以每秒约一百万个的速度形成突触，也就是神经元之间的连接。这真是个惊人的数字。但实际上，大约20%的突触在发育过程中也会被破坏，这是一件好事。我们在自闭症谱系障碍中观察到的是，突触的清除速度减慢，导致大脑过度连接。我认为，在评估自闭症谱系障碍患者时，考虑到大脑过度连接的情况，就很容易理解了，因为这种大脑倾向于固着于某些事物，而无法将注意力转移到其他事物上。因此，在这种情况下，突触应该被清除，而这可能与肠道疾病有关。 在阿尔茨海默病中，我们称之为突触过度减少。正如布雷德森博士再次明确指出的那样，脑突触的移除是阿尔茨海默病的核心特征。他将阿尔茨海默病称为突触病，一种突触异常移除的疾病。你猜怎么着？阿尔茨海默病患者的大脑中发生的正是小胶质细胞消化突触的过程，现在人们认为，阿尔茨海默病中发生的是正常的突触修剪发育过程的重新激活，该过程通常在青少年中期停止。现在它被重新激活，我们正在消化自己的突触。当这些突触被移除时，患者的认知能力就会受到影响。 克里斯·克雷瑟：这太精彩了！我很喜欢你提出的理解肠道问题和小胶质细胞脑部问题之间关系的框架和背景。听起来炎症是主要驱动因素，细胞因子通过血脑屏障从肠道进入大脑。你在节目前面也提到了细胞因子的作用。你是否也认为其他生活方式因素，比如不良饮食、环境毒素、酒精等，在这些情况下也都是以炎症为主要介导机制呢？大卫·珀尔马特：是的，我完全同意。例如，当我们看到这些深刻的关联时，比如超加工食品的摄入量，一项对1375人进行的12.7年评估表明，平均每天食用一份超加工食品与阿尔茨海默病风险增加13%相关。每天吃10份或更多，这并不罕见——比如，10把薯片——会使患上主流医学认为的不治之症的风险增加2.7倍。说实话，这可是致命的，对吧？我们都知道癌症幸存者，但你问问别人，他们是否认识阿尔茨海默病幸存者？除了戴尔·布雷德森接触过的一些人，肯定没有。所以，我认为新提出的建议——基本上颠覆了传统的食物金字塔，真正揭露了这些超加工食品的危害——是个好消息。我对这些建议有一些小小的意见，但总的来说，我认为这些食品正在严重威胁我们健康的观点非常重要。它让人们意识到，我可能因为喜欢而吃的这些垃圾食品——我们确实喜欢这些食物——其实不然。我的意思是，这些食品的设计目的就是彻底摧毁你的意志力，让你无法控制自己。盐、糖和脂肪的含量都被大幅提升，谁能抵挡得住诱惑？好吧，你必须抵制诱惑。你必须明白，这是你每天都要做出的一个非常重要的决定。它和“我今天要运动多少？”以及“我的饮食会是什么样的？”一样重要。这一切都取决于你。克里斯·克雷瑟每天早上都会问自己这些问题：我今天要运动多少？我到底要吃些什么？这些都是大脑健康的基础。 克里斯·克雷瑟：当然。我很好奇，当我们思考饮食和生活方式因素时，比如我们之前提到的加工食品摄入、酒精、环境毒素、慢性压力和睡眠等等。显然，在理想情况下，人们会考虑到所有这些因素。但如果非要你选出最重要的三点，比如说，如果有人正在听这个播客，感到不知所措，只想先集中精力关注某个方面，你会选择哪一点？ 大卫·珀尔穆特：好，我先告诉你第一点是什么，也是最重要的一点，那就是你要明白，你是自己大脑命运的主宰。你是它的建筑师。如果你做不到这一点，其他的一切都毫无意义，因为你无法让它们参与进来。你会问自己：为什么？我宁愿吃甜甜圈，真的。地球上没有人不爱吃甜食，因为这是与生俱来的。甜食让我们得以生存，对吧？甜食意味着成熟的水果。它让我们摄入果糖。我们喜欢它。它会提高我们的尿酸水平，增加体脂，从而让我们得以生存。我们的祖先在热量或食物匮乏的时期也生存了下来。所以，这是一种强大的生存机制。所以，一旦你接受了这个理念——这也是我今天和大家聚在一起的愿望——人们就能明白，他们在晚间新闻里看到的那些事，比如“我服用这种药后糖化血红蛋白降到了7”，或者“我要服用这种单克隆抗体治疗银屑病关节炎”，或者其他免疫相关（或代谢相关）的疾病，其实都不是真正的疾病。一旦你意识到我们不想被动应对，而是要主动出击，就不要等到看不到希望的时候才开始行动。约翰·肯尼迪曾在他的就职演说中说过（我想我们更愿意称之为“联合演说”），修屋顶的最佳时机就是在阳光灿烂的时候。这就是你我今天聚在一起的原因。所以，一旦人们接受了这个理念，我们就可以探讨接下来的三个方面：睡眠、运动和饮食。我在书中还写到了更多内容。但如果我能做到，如果我能拨动那三个开关，我就会说任务完成了。绝对的。我的意思是，我们谈到了一些微调，人们可以获得一些很棒的技术，还有一些很棒的可穿戴设备，它们不仅仅是生物特征识别，不仅仅是测量，而是真正具有干预性，能够为我们做事情。我明白。现在有研究利用40赫兹的光来重编程我们的小胶质细胞。这是真的。我的意思是，有很多补充剂可以针对我们的线粒体，帮助我们的小胶质细胞恢复到支持功能。没错。但如果我们能够控制饮食，确保人们获得令人满意的充足睡眠，包括睡眠的质量和数量，并确保我们让人们摆脱久坐的观念——久坐就是新的吸烟，我们必须保持活跃，因为这会激活你身体的内部药房，它会像内分泌腺一样向你的大脑输送重要的化学物质。我认为我们已经采取了大刀阔斧的策略，至于成功率，我无法给出确切的数字，但应该能达到80%左右。至于细节调整和其他需要落实的事项，则非常……对于那些正在做三大事情的人来说，这一点也非常重要。但这只是第一步，如果其他事情在十年内没有发生，我也能接受。 克里斯·克雷瑟：是的，这并不奇怪，而且我觉得很有道理。但我们不妨再深入探讨一下饮食，因为人们在这方面感到非常困惑和不知所措。 大卫·珀尔马特：我听得很清楚。 克里斯·克雷瑟：所以我们现在有地中海饮食、生酮饮食、MIND饮食法、瓦尔特·隆戈的模拟断食饮食法、食肉饮食法，以及最近兴起的食肉饮食法。您对这些不同的饮食方法有何看法，尤其是在我们这里讨论的背景下？ 喜欢这篇文章吗？订阅我的免费电子报，获取食谱、电子书、产品推荐等更多内容！ 立即注册 大卫·珀尔马特： 嗯，我很喜欢这个问题。我喜欢你提问的方式，因为人们现在真的被各种各样的饮食方法搞得晕头转向。我的意思是，我觉得第一个流行的饮食法是阿特金斯减肥法，这显然很荒谬。想想看，有人居然说我们要减少碳水化合物的摄入，多吃脂肪。这到底是怎么回事？难道有人会用十万年的人类进化史作为论据吗？于是就有了原始人饮食法、旧石器时代饮食法、MIND饮食法、地中海饮食法、绿色地中海饮食法等等，还有模拟断食饮食法、断食等等。所有这些饮食法都曾风靡一时。公平地说，瓦尔特·隆戈在癌症和神经退行性疾病领域确实做出了卓越的贡献。但我还是想从更宏观的角度来探讨这个问题，因为正如你所说，人们已经被各种各样的饮食方法搞得晕头转向。下周可能又会冒出新的。 我在书中说过，我想要的饮食方案应该做到以下几点：控制血糖，无论你是佩戴持续血糖监测仪，还是偶尔检测空腹胰岛素。我没说的是血糖，当然也要检测血糖。我说的是空腹胰岛素，也就是糖化血红蛋白（A1C），这是其中一项指标。明白我的意思了吗？很多时候，所谓的饮食方案只是告诉你应该吃这个，吃那个，但我们只是把这些饮食方案量化了。它对你的血糖控制和胰岛素敏感性有什么影响？这一点很重要，因为我们通常不会从饮食方案对身体的影响来评估它，而现在我们有能力快速测量这些影响。我想要的饮食方案应该提供大量的膳食纤维。我很想说膳食纤维应该被视为第四大营养素，但总的来说，膳食纤维本质上就是碳水化合物。所以，这就是缺失的一环：脂肪、蛋白质、碳水化合物和膳食纤维。我其实做不到，但我正在努力尝试，因为现代饮食，尤其是在西方世界，色彩实在太匮乏了。我想要丰富的色彩。为什么我们需要色彩呢？原因很简单，因为色彩能提供膳食纤维。色彩来源于植物，而植物含有膳食纤维。动物性食品不含膳食纤维。但丰富的色彩意味着食物富含多酚。饮食的其他部分则意味着充足的蛋白质和适量的优质脂肪。当然，在我的书中，我会详细解释什么是优质脂肪，以及我们应该摄入多少蛋白质。 听着，如果你想成为纯素食主义者，或者想成为完全的素食者，那很好。如果你想吃动物制品，没问题，随你便。但这些只是非常粗略的概括，我认为最终会有更简单的方法来评估你的饮食，看看你是否符合这几个简单的标准。所以这不是那种让人抓狂的微观管理。天哪，这个在饮食计划里吗？还是不在？等等。我真的想对大家宽容一些，让他们明白我们通过这个饮食计划想要达到什么目的。然后我们才能继续讨论运动、睡眠等等。但这些是我认为大家需要记住的要点。 克里斯·克雷瑟： 没错，我完全同意。在这种情况下，目的是为了达到目的，而目的就是为了更好地控制血糖。这关系到胰岛素控制和代谢功能。对某些人来说，地中海饮食或许能达到这个目的；对另一些人来说，原始人饮食或许更合适；而对还有一些人来说，生酮饮食可能更合适。除了大脑健康之外，还有很多因素会影响到哪种饮食方案最适合特定人群。 大卫·珀尔马特： 是啊，我经常被问到这个问题，珀尔马特医生，您到底在节食吗？对吧？我的回答是：以上皆非。哦，人们都感到非常惊讶。怎么可能呢？我平时就是这么吃的。除此之外，还有一点我认为很重要。去年，我采访了mindbodygreen的创始人杰森·瓦科布，他和妻子合著了一本非常实用的人生指南。他说，不要把这些叫做“作弊”，而应该叫做“犒劳”。这是什么意思呢？大概两周前，我和妻子去了一家很不错的餐厅，我点了一份意面。没错，我点了。而且我可以告诉你，我非常享受那顿饭的每一分钟。真是太美味了。所以，你知道吗？那顿饭有没有让我的血糖飙升？我不知道，当时我没戴血糖监测仪，但可能有点儿吧。但我还活着，而且那顿饭带给我的满足感绝对值得。所以我不想用80/20法则，因为人们总是用这个法则来为任何事情辩解。我又不是80%的时间都在吸胶水，随便吧。你可以把这个法则用到极端。虽然你能看出我喝了咖啡，但不管怎样，享受生活吧。不过话说回来，你得控制好血糖，偶尔吃一次意面并不会让你的血糖失控。 克里斯·克雷瑟： 是的，完全同意。那么，我们来谈谈大家在收听这段内容时肯定会问的一个问题，因为主流媒体对此已经有很多讨论，那就是APOE4基因变异，以及那种认为如果你携带这种特定基因变异，那么很遗憾，你几乎无能为力，这几乎就是你的命运。我们现在对这些基因型在导致痴呆症和阿尔茨海默病方面所起的作用了解多少？如果有人确实携带高风险基因型，你会对他们说什么？ 大卫·珀尔马特： 我想说，忘掉你之前听到的一切，因为它们对你毫无益处，而且都是错的。你刚才描述得非常清楚，人们被告知这就是他们的命运。但这与事实相去甚远。我同意携带一个或两个APOE4等位基因是一个风险标记。但这并非决定性因素，而是一种倾向，完全可以克服。我之前提到的发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上的POINTER研究（可在JAMA上公开获取，POINTER研究2025）非常值得一看。这项研究令人着迷。研究对象是那些采取了严格的生活方式改变（在监督下）或较少监督但同样改变生活方式的人，他们的认知功能都得到了改善。他们的认知功能不仅没有下降，反而得到了提升。这些人中有28%是APOE4阳性。想想看，这些人曾经被告知他们的人生正在走下坡路。你们最好把车围成一圈。但是，这些人都是APOE4基因携带者，现在在座的各位中有28%、25%甚至20%的人都是APOE4基因携带者，他们需要知道，这根本不是什么决定性因素。仔细听我说。 所以，我们可以通过今天我们讨论的这些改变来抵消甚至克服这种阿尔茨海默病的易感性。主流医学界提出了一种新颖的想法，我昨晚读到过，那就是研究基因疗法，即移植APOE2基因。APOE2、APOE3和APOE4这三种基因型中，APOE4与阿尔茨海默病风险增加相关，APOE3风险相对较低，而APOE2风险较低。因此，这种想法是利用病毒载体将APOE2基因移植到APOE4携带者体内。研究总是会寻找可干预、可申请专利的方法，这显然是出于我们之前讨论过的与β-淀粉样蛋白相关的因素。但即便如此，这些生活方式的改变仍然能够克服这种易感性。坦白说，我认为知道自己携带APOE4等位基因是一件好事。为什么呢？因为这会促使你们更加严格地执行这个项目。多年来，一直有人说，我们甚至不应该告诉病人他们携带APOE4等位基因，因为这会让他们感到被歧视，会让他们抑郁。没错，如果把这当成单行道和决定性因素来看待，你们肯定会这么做。这是错误的宣传，这样做对人们不公平。 我认为人们应该了解自己的 APOE 基因型，一旦了解了，就会更有决心去实施你我今天讨论的这些改变。 克里斯·克雷瑟： 是的，很有道理。珀尔穆特博士，这次谈话非常精彩。我对这本书充满期待。您能告诉大家哪里可以了解更多信息吗？ 大卫·珀尔马特： 当然。这是封面：《大脑卫士：利用免疫细胞的力量保护你的大脑，终身受益》。书名是《大脑卫士》。你可以在任何售书的地方买到这本书。我应该这么说吧？任何售书的地方。说来也巧，它的网站是BrainDefenders.com。所以，如果大家访问BrainDefenders.com，就能看到如何购买这本书，还能获得各种各样的优惠、折扣和其他福利，这些都是我们和不同公司达成的协议。我对这本书非常兴奋，因为我觉得它真正代表了我近40年来研究的所有领域的融合。所有的一切最终都汇聚于它们的影响，而你今天也谈到了所有这些。探讨肠道与大脑的关系，以及高碳水化合物饮食的影响，真是太棒了。我在《谷物大脑》*一书中谈到了这一点，以及我们长期以来一直在讨论的、通过大脑中的免疫细胞这一视角所取得的进展。但更重要的是，我认为我们终于能够为此做些什么了，这正是我觉得这项工作如此令人兴奋的地方。 克里斯·克雷瑟： 是的，当然。我非常感谢您赋予人们知识和工具，让他们能够采取行动。正如我们在节目中讨论的那样，淀粉样蛋白假说，以及痴呆症和认知衰退完全由基因驱动的观点，最有害的部分之一就是它所带来的无助感，而且这种无助感已经持续了这么多年。当人们意识到自己可以掌控局面，可以采取行动，而且可以在人生早期，比如30岁或40岁时就采取行动时，这会给人带来巨大的力量，传递出截然不同的信息。 大卫·珀尔马特： 你说得对，“医生”这个词并不意味着治愈者，它意味着老师，这赋予了我们力量。这就是关键所在，因为我认为让人们听到故事的另一面非常有价值。故事的一面是，你可以随心所欲地生活，包括饮食、运动（或者缺乏运动）、熬夜、睡眠不足，然后寄希望于治愈，对吧？而另一面则是积极主动地保持健康，这关系到你的整体健康，当然也包括大脑健康。公平地说，我认为大脑健康从未真正被纳入到这个讨论中。我们早在四五十年前就开始讨论“心脏健康饮食”。这已经存在很长时间了。同样地，也有“大脑健康饮食”，而且我还要补充一点，它们其实是同一种饮食。低炎症、控制血糖、促进新陈代谢，问题就解决了。对骨骼有益，对心脏有益，对身体有益，对大脑也有益——仿佛大脑与身体无关似的。所以，大脑这个话题花了很长时间才被纳入讨论范围，但现在它已经成为焦点，我非常高兴能参与推动这一转变。 克里斯·克雷瑟： 再次感谢大家。各位，请在书店或网上（BrainDefenders.com ）查看这本书。还有珀尔穆特博士，再次感谢您。很高兴见到您。 https://chriskresser.com/why-microglia-are-the-key-to-brain-health-with-dr-david-perlmutter/ ======珀尔马特 Perlmutter 谷物大脑======2026.08.17 ### 关于大脑健康的本质 Perlmutter博士指出，人类大脑中持续进行着一场“善恶之战”——小胶质细胞作为大脑的免疫卫士，其M1型（促炎状态）会侵蚀神经元和突触，而M2型（修复状态）则能促进神经再生。他强调这场战争的胜负并非由基因预设，而是取决于个体每日的生活方式选择。现代人普遍低估了30-40岁时代谢异常（如胰岛素抵抗）对20年后认知衰退的潜伏影响。 — ### 遗传风险与可控因素的博弈 他援引最新研究驳斥了“基因决定论”：即使携带APOE4高风险基因（使阿茨海默病风险提高12倍），通过调控血糖、补充DHA、优化睡眠等综合干预可抵消60-70%遗传风险。Perlmutter特别批评传统医学过度关注β淀粉样蛋白的理论，指出代谢功能障碍才是神经退行性疾病的共同根源，这解释了为何许多淀粉样蛋白沉积者终身未出现症状。 — ### 饮食的代谢启示 通过分析古人类粪化石和牙齿结石的DNA证据，Perlmutter还原了原始人饮食的三大特征： 1. 超高纤维摄入（100-110克/日，主要来自块茎和发酵植物） 2. 天然脂肪主导（动物脂肪占比30-40%，几乎不含工业种子油） 3. 血糖波动平缓（升糖指数较现代饮食低50%以上） 现代人日均15克纤维的摄入量、60%热量来自超加工食品的现状，直接导致血脑屏障通透性增加和小胶质细胞慢性炎症。 — ### 大脑健康干预方案 Perlmutter提出分阶式解决方案： 基础层： * 严格避免玉米油/大豆油等促炎油脂，改用特级初榨橄榄油、牛油果油 * 每日补充1000mg以上DHA（需查验标签实际含量） * 通过菊芋、洋葱等益生元食物喂养短链脂肪酸菌群 进阶层： * 使用动态血糖仪建立个性化饮食图谱 * 每周进行3次抗阻训练（激活AMPK代谢开关） * 夜间保持完全黑暗环境以优化脑脊液排毒 前沿探索： * 关注40Hz伽马振荡疗法（MIT证实可重置小胶质细胞表型） * 谨慎评估高压氧/CRISPR基因编辑等新兴技术 — ### 对医疗趋势的批判性观察 Perlmutter承认GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）在改善代谢指标方面的作用，但警告全球4%人口用药却无长期安全性数据是危险的医疗实验。他更推崇通过天然方式（如间歇乏食、高强度间歇训练）实现同等代谢收益。对于迷幻剂研究，他强调裸盖菇素必须在专业监督下使用，其价值在于重塑默认模式神经网络而非单纯致幻。 — ### 未来展望 他预测未来五年脑科学将出现三大突破： 1. 小胶质细胞表型定向调控技术进入临床 2. 代谢-免疫轴理论取代单一病因学说 3. 个性化脑健康监测设备（如升级版Neuralink）普及 Perlmutter最后强调，与其等待“神奇药丸”，不如立即实施可操作的神经保护策略，因为大脑退化进程在出现记忆症状前早已潜伏数十年。
