什么是脂褐素？如何避免其产生？
随着生物体及其细胞的衰老，一种名为脂褐素的物质会在细胞质中积累。它是一种黄褐色代谢废物（色素），由氧化的脂肪和蛋白质形成。脂褐素通常被称为“衰老色素”，因为它会逐渐在细胞中积累（尤其是在神经元、心肌、肝脏和视网膜中），其含量会随着年龄增长而自然增加。脂褐素并非均质化合物，而可能是由相互交织的链状分子混合而成，这些分子具有荧光特性。当受到近紫外光照射时，其荧光颜色并非始终相同，而是会根据其来源地、组成和年龄的不同而变化，从绿色到蓝色不等。
文献表明，脂褐素实际上是未经处理的细胞废物。正常情况下，这些物质会通过溶酶体的形成而被清除。溶酶体是一种细胞器，负责消化和分解无用的物质，将其转化为可再利用的物质或废物。脂褐素是功能失调的溶酶体的残留物，表明分解过程尚未完成，形成了在特定条件下无法分解的物质。因此，这些物质被包裹在脂质囊泡中。
什么因素会影响脂褐素的形成？我将在此提供一份相对较新的研究资料，该研究总结了许多关于脂褐素的研究结果，尤其关注代谢活跃且对脂褐素积累非常敏感的视网膜。如果您对细节感兴趣，可以阅读整篇研究，内容相当详尽。
引用
“持续地，通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1 (MTORC1) 来上调自噬，或者通过雷帕霉素，或者通过药理学激活转录因子 EB (TFEB) 的转录控制，可以减少脂褐素的积累，TFEB 可以刺激自噬蛋白、溶酶体膜蛋白和溶酶体水解酶的表达。
脂褐素积累增加是许多（但并非所有）与氧化应激增强相关的疾病的特征之一，大量体外和体内实验已证实，氧化应激增强会加速脂褐素的积累。例如，研究表明，在培养细胞或暴露于高氧张力、氧化还原活性铁离子或抗氧化剂耗竭的动物体内，脂褐素的积累速度更快。
基于对培养的大鼠心肌细胞的实验结果，Brunk团队提出，产生活性氧并含有氧化还原活性铁离子的细胞器（例如线粒体）的自噬和溶酶体降解可通过促进脂质过氧化来增加氧化应激。随后，氧化和交联生物分子的形成使其不再易受溶酶体降解。铁螯合剂和抗氧化剂（例如维生素E）可通过阻止脂质过氧化来有效抑制脂褐素的积累。
引用结束
因此，氧化应激或酶促反应（例如激活mTOR因子）很容易诱导脂褐素积累。另一方面，雷帕霉素可以抑制脂褐素积累，因为能阻断mTOR信号通路。结合我最近的文章，我们可以看到醛类化合物HNE可以加速脂褐素积累。HNE会抑制AMPK激酶，从而激活mTOR信号通路，进而抑制自噬（清除细胞废物）并阻断溶酶体的功能。
因此，高质量的抗氧化保护，能够减少亚油酸过氧化为 HNE，是限制细胞内脂褐素积累的基本条件。
我不禁再次想到了同样的模型。维持正常的谷胱甘肽循环系统、充足的维生素E和足够的视黄酸（即维生素A）是必要的。
什么因素最能阻止这种情况发生？
我再说一遍，问题依旧。醛类物质的存在以及清除这些物质的酶功能失调，特别是亚油酸过氧化产物HNE（4-羟基-2-壬烯醛）的存在以及ALDH2酶的功能失调，或者更确切地说，可能是胞质ALDH1A1酶的功能失调，ALDH1A1是一种激活维生素A的酶。虽然HNE的存在不会直接使其失活，但它依赖于SIRT2酶的脱乙酰作用。
但SIRT2受到KHK激活的抑制，即醛类HNE（4HNE）激活AR。因此，HNE对ALDH1（ALDH1A1，RALDH1）的影响是通过多元醇途径和醛糖还原酶（AR）激活间接实现的。
除了HNE激活多元醇途径引起的氧化应激外，还会导致视黄醛向视黄酸（维生素A的活性形式）的转化减少。活性视黄酸还原酶（AR酶）也会直接清除视黄醛，进一步降低活性维生素A的可用性。多元醇途径和KHK酶的激活会因NADPH分子缺乏而抑制谷胱甘肽的再循环，从而引发氧化应激。这会激活一个有利于脂褐素形成的环境。
因此，亚油酸过氧化生成HNE似乎在脂褐素的生成中起着重要作用。抑制AR酶（例如用甘氨酸抑制）可确保酶的去乙酰化，并提高ALDH1和ALDH2酶的活性，从而确保维生素A的更高利用率，激活AMPK酶，进而抑制mTOR信号通路，并通过确保溶酶体的正常功能来恢复自噬（即细胞废物的处理）。
参考：
脂褐素：其来源、特性及其对视网膜荧光的影响——作为视网膜氧化损伤的潜在生物标志物
脂质过氧化产物4-羟基-反式-2-壬烯醛通过激活mTORC1–p70S6K–RPS6信号通路，促进心肌细胞蛋白质合成。
线粒体醛脱氢酶-2通过谷胱甘肽抗氧化系统协调硫化氢-AMPK轴，从而减轻高糖诱导的胰岛β细胞功能障碍。
NOTCH 诱导的醛脱氢酶 1A1 去乙酰化促进乳腺癌干细胞的增殖
烯醛谷胱甘肽缀合物的合成、定量、表征及信号转导特性74018-0)
