英格丽德·威克尔格伦

2026年8月14日

通过破译数百万只小鼠细胞的分子特征，曹俊岳发现衰老不是随机的磨损，而是“细胞社会的重塑”。*

曹俊越在研究生时期开发了用于识别小鼠胚胎发育过程中基因表达变化的工具。现在，他的实验室将这些工具应用于动物的整个生命周期。 在一系列实验中，曹俊越团队处理了2100万个细胞，这些细胞取自约50只雄性和雌性小鼠的14种组织或器官，涵盖了它们五个生命阶段，为每个细胞构建了基因表达数据集。“这是极其庞大的数据，”曹俊越说，“你知道它来自哪个器官，来自哪个年龄段，而且还掌握了大量的分子信息。”每个阶段都以特定细胞类型的显著减少或扩增为标志。 曹教授于2025年和2026年在《科学》杂志上发表的两篇里程碑式论文指出，随着哺乳动物衰老，构成身体的细胞会发生根本性的重新分布，描述了一些指导这一过程的表观基因组指令。“衰老过程中会发生分子变化，或许还会发生其他一些变化，”曹教授说，“但所有这些变化最终都指向细胞群落的重塑。” Quanta*采访了曹，探讨了衰老程序论的证据、衰老各个阶段发生的变化，以及为什么衰老的哺乳动物就像落叶的树木一样。为了行文清晰，采访内容经过精简和编辑。 ### 您从大学时期就开始研究衰老问题。您对这一课题的研究方法是如何演变的？

大学时，我认为衰老问题的关键在于缺乏有效的药物。我当时觉得，我们终将研发出某种神奇的药物或化学物质，用来延长动物寿命。于是，我加入了一个从事计算机辅助药物设计的实验室，尝试设计靶向衰老相关分子的肽类药物。但最大的挑战在于，我们根本不知道应该靶向哪些分子。

曹俊越的分析需要海量数据：从大约 50 只雄性和雌性小鼠的 14 个组织或器官中，在五个生命阶段采集的 2100 万个细胞中，数万个基因表达变化。

毕业后，我搬到美国，在杰克逊实验室（一家位于缅因州的非营利性生物医学研究机构）担任研究助理，研究与小鼠衰老相关的分子通路。我当时的想法是，通过研究这些通路，我们可以找到药物靶点，并以此为基础开发延长寿命的药物。

但几年后，我了解到衰老无法用单一通路或靶点来解释。它涉及许多不同的通路，而这些通路对体内不同细胞类型的影响也截然不同。我想了解衰老如何在分子水平上，跨越不同器官中成百上千种细胞类型发生。

衰老的一大挑战在于，涉及多个层面的变化——分子、细胞器、细胞、器官乃至整个机体。为了测量所有这些层面的变化，我们需要一种既高通量又高分辨率的技术。高通量意味着不仅可以扫描单个细胞或细胞类型，还可以扫描整个生物体中数百万个细胞；高分辨率则意味着可以观察到细胞和分子层面的非常精细的变化。

我申请了研究生院，在那里我开发了一种工具，可以扫描整个哺乳动物机体，从大脑到肾脏再到肺部，同时还能详细记录数百种不同细胞类型中单个细胞内数万个基因表达的变化。来到洛克菲勒大学后，我们利用这项技术来了解衰老过程中整个系统的动态变化。

曹教授实验室的实验表明，在动物衰老的不同时期，不同类型的细胞会经历不同的动态变化。有些细胞会扩张，有些会衰退，而另一些则保持稳定。

在一项研究中，我们从不同年龄的小鼠（3、6、12、16 和 23 个月大，大致相当于人类的 20、30、50、60 和 75 岁）的各个器官中提取了超过 2000 万个细胞。我们分析了每个细胞中 2 万个基因的表达情况，利用这些信息来定义细胞类型。然后，我们追踪了它们的群体动态变化。

我们发现并非所有细胞类型都会随着衰老而发生变化。我们鉴定了536种主要细胞类型和1828种亚型。其中只有约四分之一的亚型在衰老过程中表现出显著变化，其余亚型则在整个生命周期中保持稳定。

令人惊讶的是，衰老的变化并非普遍发生在所有细胞上，有些特定的细胞群更容易受到影响。

我们发现衰老过程可以划分为不同的时间窗口。在每个窗口内，特定的细胞群都表现出协调的动态变化。例如，在早期阶段，我们观察到某些细胞类型迅速减少。随后进入另一个阶段，在这个阶段，其他细胞则大量增殖。

在第一阶段，小鼠的 3 到 6 个月内（​​人类大约 20 到 30 年），大脑中某些脂肪和肌肉细胞会减少，两种不成熟的细胞类型也会减少，而这两种细胞类型具有再生不同类型脑组织的能力。

曹俊越说：“我们的观点是，衰老与其说是分子损伤，不如说是整个细胞群落的重塑。”

在小鼠体内（相当于人类30至40岁），6至12个月大时，维持身体组织所需的细胞数量会急剧减少。这些细胞包括腱细胞（肌腱的主要成分）、包裹血管并稳定循环系统的细胞、结肠平滑肌细胞以及肾脏上皮细胞（负责过滤血液中的毒素）。此外，一些保护特定组织（例如肠道）的免疫细胞数量也在减少。

在小鼠大约12个月大时（相当于人类40至50岁），细胞数量会从减少转变为增加。第一波细胞增殖主要由免疫细胞主导，但也包括肺、肾和其他器官中一些因应激或炎症而发生特性改变的特定细胞。在小鼠大约16个月大时（相当于人类50岁后期及以后），一些与衰老相关的特化免疫细胞开始增殖。当这些不受控制的细胞出现时，它们最终会过度增殖并破坏免疫系统。与此同时，它们可能还会加剧随着年龄增长而出现的炎症性疾病风险，例如心脏病、关节炎、癌症和慢性呼吸系统疾病。

是的，研究人员在中年人身上观察到一种被称为“断崖式衰老”的现象，这与我们观察到的细胞群体动态变化相符。当研究人员分析人类血液中的蛋白质特征时，他们发现40岁中期到50岁后期之间发生了显著变化。人们也往往会报告在中年时期出现功能突然下降的情况，而此时罹患癌症和某些神经退行性疾病等与年龄相关的疾病的风险也会增加。

过去，人们将衰老视为蛋白质和DNA等分子损伤的线性累积过程。但我们发现，衰老并非线性过程，而更像是一个发育过程，其中包含多个不同的阶段，每个阶段都涉及不同器官中特定细胞类型的协调变化。我们认为，衰老与其说是分子损伤，不如说是整个细胞群落的重塑。

曹俊越的研究表明，人类的衰老过程在30岁之前就开始了。

我们的技术使我们能够研究控制每个细胞功能的基因组程序——基因组的哪些区域处于活跃状态，哪些区域处于沉默状态。如果是随机的分子损伤，我们可能会观察到基因组的随机变化。但我们始终观察到在每个阶段都存在相同的开放（活跃）或关闭（沉默）区域。我们已经确定了28万个基因组区域，在特定细胞类型的衰老过程中会重复地处于开放或关闭状态。

是的，哺乳动物衰老过程中出现的突变，以及每个阶段协调的细胞动力学，表明存在控制衰老的上游信号。这就像秋天的树：树叶并非线性脱落，而是在夏秋交替的短短两周内全部落尽。日照的变化触发了信号的释放，进而改变了整个系统。在哺乳动物的衰老过程中，这些突变表明存在某种信号通路驱动着整个系统。

1. 我们为什么会变老？衰老可以逆转吗？
2. 表观遗传“时钟”预测动物的真实生物年龄
3. 全身细胞都在互相交流衰老信息

我们发现，细胞变化是由内部分子程序（控制基因表达的蛋白质）和外部分泌分子（称为细胞因子）驱动的。

我们已经确定了一些罕见的脆弱细胞类型，这些细胞类型可以作为抗衰干预的目标，我们已经找到了驱动衰老过程的分子密码，因此我们可以开发一些方法来重新编程该密码。

至关重要的是，我们已经证明，人体系统的再生能力和稳健性在中年之前就开始下降。因此，如果想要延缓衰老，就应该尽早采取行动。

https://www.quantamagazine.org/why-aging-may-be-a-program-not-a-breakdown-20260814/

对洛克菲勒大学曹俊越研究员的专访报道，颠覆传统 “衰老只是细胞随机损耗、机体逐步崩坏” 的主流理论，基于两套发表于《科学》的超大尺度单细胞测序实验，提出全新观点：衰老是一套有序、分阶段的基因程序化进程，本质是全身 “细胞群落” 的系统性重塑，而非无规律的损伤累积。

1. 传统损耗理论（过去主流） 衰老如同老旧工厂持续破损，DNA、蛋白质、细胞器不断出现随机损伤，身体修复能力跟不上破坏速度，逐步显现皱纹、机能衰退、慢性病，是线性、杂乱无章的自然衰败。
2. 程序化重塑新理论（曹俊越研究结论） 衰老类似胚胎发育，拥有清晰、分段的固定时序，由表观遗传、细胞因子信号统一调控；损伤只是过程副产物，真正核心是不同细胞群体按既定规律同步增减，人体系统性重构从 30 岁前就已经启动。

团队自主开发高通量单细胞检测技术，对 5 个年龄阶段、近 50 只雌雄小鼠、14 类器官共计 2100 万细胞完成基因表达测序，区分出 536 种主要细胞、1828 种细胞亚型，完整追踪全生命周期细胞数量动态；小鼠年龄对应人类年龄做换算，发现衰老存在同步、跨器官的统一变化规律，且约仅 1/4 细胞亚型会发生明显数量波动，其余细胞全程稳定。

1. 第一阶段：小鼠 3–6 月龄（人类 20–30 岁） 第一批细胞大规模耗竭：脂肪细胞、肌肉细胞、大脑再生型未成熟干细胞快速减少，衰老程序正式启动。
2. 第二阶段：小鼠 6–12 月龄（人类 30–40 岁） 各类组织维持细胞持续流失：肌腱细胞、血管稳定细胞、结肠平滑肌、肾脏滤过上皮、肠道保护性免疫细胞大幅衰减，身体组织修复能力持续下滑。
3. 第三阶段：小鼠 12 月龄左右（人类 40–50 岁） 细胞变化由 “减少” 转向 “扩增”，全身性免疫细胞率先大量增殖，肺、肾脏中应激、炎症相关细胞同步扩张；对应人群中年机能断崖式下滑、慢性病风险上升的现象，人体血液蛋白检测也验证人类 45–60 岁会出现衰老特征突变。
4. 第四阶段：小鼠 16 月龄后（人类 55 岁以上） 衰老特异性免疫细胞不受控大量增殖，持续释放炎症信号，诱发关节炎、心血管病、肿瘤、呼吸道慢性炎症等老年高发疾病，逐步破坏全身细胞平衡。

1. 表观遗传固定调控

   全生命周期有 28 万个基因组区域会按固定时序开启 / 关闭，不同阶段活化、沉默片段高度统一，不存在随机紊乱，证明衰老由预设基因组程序驱动；

2. 双重信号协同驱动

   一是细胞内部基因调控蛋白，二是血液中循环细胞因子，两类信号跨器官同步传导，让全身细胞群落同步完成阶段性重塑，如同秋季统一落叶的树木。

1. 干预时机要提前

   人体组织再生力在中年前就持续下降，等到老年再干预效果有限，抗衰老窗口期应放在 30 岁之前；

2. 锁定脆弱细胞靶点

   研究明确了每一轮衰老阶段最先衰减、最先异常增殖的特定细胞亚型，可作为精准干预靶点；

3. 改写表观遗传程序

   衰老根源是基因表达时序程序，未来可通过表观重编程，改变基因组开关节奏，延缓甚至逆转细胞群落的衰老重塑。

曹俊越高中因亲人衰老萌生延缓衰老的研究目标，本科最初寄望找到单一靶向抗衰药物，后续发现衰老涉及数千条通路、不同细胞反应完全不同；因此开发全景单细胞技术，从全身细胞层面完整解析衰老全貌，推翻单一损伤致病的固有认知。

衰老程序化并不代表分子损伤不存在，只是损伤是程序执行后的次生结果；细胞的同步增减、分阶段变化、跨器官统一调控，才是驱动衰老的底层核心逻辑。

曹俊越是美国洛克菲勒大学细胞生物学教授，主持单细胞基因组与种群动力学实验室（Laboratory of Single-Cell Genomics and Population Dynamics），主攻超高通量单细胞技术开发、哺乳动物全身衰老的细胞与表观遗传机制，也是近期《量子杂志》专访《衰老或许是一套程序，而非随机损耗》的主角。

原籍中国河北，高中时期因目睹亲人衰老，确立衰老生物学研究方向。长期专注开发规模化单细胞测序工具：EasySci、IRISeq、TrackerSci 等原创技术，突破传统手段只能少量器官、少量细胞测序的局限，得以一次性绘制全身多器官细胞动态图谱。

1. 2024 年底《Science》：哺乳动物衰老全景细胞动态图谱 对五个年龄阶段小鼠、14 类器官合计2100 万细胞单细胞转录组测序。核心发现：衰老不是均匀、随机的磨损，呈现清晰的阶段性变化；全身多种细胞群跨器官同步增减，大约 1/4 细胞亚型发生显著改变。 据此提出新假说：衰老是一套有序、分阶段的系统性细胞重塑过程，而非单纯随机分子损伤累积。
2. 2026 年 2 月《Science》：全身衰老表观遗传重塑图谱 扩展至染色质开放状态（表观层面），测序近 700 万细胞，进一步证实：衰老伴随大范围、时序化的基因组开关调控；同时发现大量衰老变化存在显著性别差异。

传统主流理论：衰老 = 持续随机损伤，修复跟不上破坏，类似设备慢慢老化破损。 曹俊越团队提出的竞争性框架： 衰老更接近胚胎发育那样的程序化进程，存在统一的全身性分子信号协调各个器官同步变化；各类分子损伤更多是这套程序运行产生的副产物，而非衰老的根本起因。 形象类比：如同树木到季节统一落叶，不是枝叶一点点随机坏掉，而是内在时序信号驱动的系统性转变。

> 重要提醒：这套 “程序化衰老假说” 目前依然属于前沿争议理论，尚未成为学界共识，大量衰老研究者依旧支持损伤累积学说，两条路线仍在持续论证与辩论。

1. 衰老存在明确阶段分界，干预窗口需要匹配对应的生命时期，中老年才着手干预可能错失关键节点；
2. 衰老具备全身性协同特征，单一器官局部调理很难对抗整体系统性信号；
3. 中年阶段标志性转变：从 “多种体细胞持续流失” 转向 “促炎免疫细胞大量扩增”，解释中年后慢性病风险集中上升；
4. 未来抗衰老思路目标：尝试调控驱动细胞群落变迁的表观遗传信号，而不只是单纯清除损伤、衰老细胞。

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2026.08.19  

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