即使不含醛类物质，高血糖水平也有害吗？
降低血糖水平的努力似乎显而易见，原因也很简单。高血糖会导致氧化应激，损害身体器官（眼睛、血管、肾脏等）。这促使许多人提倡并采用低碳水饮食和生酮饮食。
但真的是葡萄糖导致了这种情况吗？毕竟，葡萄糖是细胞获取能量、维持正常功能的最常见燃料。这难道不奇怪吗？此外，细胞可以通过胰岛素抵抗来抵御过载。那么，为什么这种方法行不通呢？
葡萄糖真的对身体有害吗？
那么，让我们仔细看看。如果你正在阅读本文，我想你已经知道问题的核心所在了。没错，问题出在一种本应只在紧急情况下发挥作用、否则应该被抑制的酶的激活上。这种酶就是醛糖还原酶（AR，AKR1B1），存在于肝脏、血管内皮、角膜等组织中，是所谓的多元醇途径中的第一个酶，该途径的产物是由葡萄糖生成的果糖。
在正常血糖水平下，AR 应该处于非活性状态。但实际情况往往并非如此。氧化应激也能激活 AR。而氧化应激的诱发因素有很多种，例如草酸盐过量、胆碱缺乏、顺式-十八碳烯酸和棕榈油酸缺乏，以及各种毒素。
我认为氧化应激激活AR 的机制很明确。首先，多不饱和脂肪亚油酸的自氧化产物，特别是4-羟基-2-壬烯醛（HNE），会从细胞膜释放出来。HNE可以直接或与谷胱甘肽（GSH）结合形成复合物（GS-HNE），激活AR，并被AR转化为炎症相关物质。这条通路是机体防御机制的一部分，但不应持续激活。此外，果糖的生成也会被触发，从而激活酮羟基酮（KHK）及其相关通路。
这样一来，长期来看，身体会发出一种信号，重新分配可用燃料，使其更多地用于储存而非立即消耗。我们都知道其后果：肥胖、细胞能量不足以维持和修复细胞、体温下降等等。
我们来看一项2019年的研究，科学家们在这项研究中调查了AR对血管内皮细胞韧性的影响。我之前已经多次讨论过类似的问题，我们了解到醋酸盐可以保护血管内皮细胞免受衰老的影响等等。
这与AR酶和多元醇途径的激活有何关系？
我认为主要通路是通过果糖和KHK酶介导的，KHK酶会抑制SIRT1脱乙酰酶的活性，尽管该研究中并未提及果糖。令人遗憾的是，这些关联尚未被广泛认知。我们在图表的最后一列可以清楚地看到，高血糖（HG）的危害可以通过抑制醛糖还原酶（AR，AKR1B1 siRNA）的产生来有效抑制。我们还可以看到，这表现为pAMPK/AMPK激酶（细胞能量开关）的激活/磷酸化。
我至少会列出结果中各段落的标题（HUVEC = 人脐静脉内皮细胞）：
- AR抑制剂fidarestat可预防高糖诱导的HUVECs细胞死亡和ROS生成。
- AR抑制剂可阻止高糖诱导的HUVEC细胞凋亡标志物表达。
- 菲达瑞司他可预防高糖诱导的单核细胞黏附和内皮功能障碍
- AR抑制剂fidarestat调节HUVECs中Sirt1的表达
- Fidarestat 调节高糖诱导的 AMPKα1 和 mTOR 激活
- AR消融可阻止HUVEC细胞死亡并激活SIRT1和AMPKα1
- 在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠中，雄激素受体（AR）调节心脏和主动脉组织中SIRT1的表达以及AMPKα1和mTOR的磷酸化。
高血糖（HG）水平会增加细胞内氧化应激，这一点显而易见。但真的是葡萄糖的错吗？如果用化学抑制剂（Fid）抑制醛糖还原酶（AR酶）的功能，高血糖水平就无关紧要了。因此，关键在于该途径产生的物质的存在，以及山梨醇或果糖或二者共同作用的影响。
该研究的作者尝试了多种方法，包括AR的基因或药物阻断（siAKR1B1、Fidarestat）、细胞实验和小鼠实验。但结果始终相同。如果多元醇通路没有被特异性地灭活，则会导致氧化应激（即多不饱和脂肪酸的过氧化）、SIRT1脱乙酰酶的抑制和AMPK活性的抑制（以及AMPD2的增加和尿酸的生成，此处未提及）。
该过程的核心是SIRT1酶，它还能使与NADPH分子生成相关的酶（G6PD、IDH2）去乙酰化。NADPH分子的功能之一是利用谷胱甘肽分子（GSH/GSSG）来循环利用抗氧化保护。SIRT1激活剂（白藜芦醇，Res）和AR失活剂（非达瑞司他，Fid）能够抑制过量葡萄糖的作用，而SIRT1阻断剂（SIRT1 inh）则会降低血管内皮细胞的活力。
为什么抑制醛糖还原酶（AR）会使细胞对过量葡萄糖的耐受性增强？这是因为AR处理的是未磷酸化的葡萄糖。一旦葡萄糖在细胞内被磷酸化，就会被其他代谢途径利用。我已经在这里描述过葡萄糖磷酸化速率的问题了。
高血糖会降低细胞活力，但 AR 抑制可使细胞免疫，从而免受高血糖的影响。这种保护作用源于脱乙酰酶SIRT1的激活、NADPH分子的充足供应以及即使在高血糖条件下也能维持的抗氧化保护。
那么，这里不断重复发生的假定机制是什么？看到这个循环，这个正反馈了吗？
⬆️葡萄糖 -> ⬆️AR -> ⬆️山梨醇 ->
-> ⬆️ 果糖 -> ⬆️ KHK -> ⬇️ SIRT1 ->
-> ⬇️ NADPH -> ⬇️ GSH/GSSG ->
-> 氧化应激 -> 多不饱和脂肪酸过氧化 ->
-> ⬆️ HNE -> ⬆️ AR -> ⬆️ 山梨醇等。
从图中可以清楚地看出，抑制 AR 可以打破回路。
不过，我们可以继续：
⬆️ HNE -> ⬇️ ALDH2 -> ⬇️ AMPK ->
-> ⬆️ HNE -> ⬇️ ALDH2 等。
因此，另一个循环，这两个循环都通过HNE相互连接。ALDH2激活可以安全地去除HNE，其作用机制与AR失活非常相似，最好尝试将这两种方法结合起来。即使在膜中亚油酸过多导致该循环的情况下，这种方法也应该能够基本预防许多代谢问题。
参考：
烯醛谷胱甘肽缀合物的合成、定量、表征及信号转导特性74018-0)
果糖 代谢 Jaromir Janda
2026.08.02
抑制肝脏葡萄糖生成是个好主意吗？
超重和肥胖如今相当普遍，比五六十年前甚至一百年前要常见得多。关于其成因有诸多观点，但在我看来，目前这似乎是食物、饮品或环境中毒所致——无论是我们呼吸的空气，还是外来电磁信号的污染。我认为环境和食物只是起到了一定作用。
让我们回顾一下影响脂肪储存与肥胖的关键过程。
首先，快速且轻易地储存在脂肪组织中并不会造成问题</b>，还能迅速将脂肪从血液中清除。要实现这一点，就必须维持由谷胱甘肽抗氧化系统保护的代谢健康的脂肪组织。
储存多少脂肪取决于多余的热量——部分脂肪会持续被消耗，多余的部分则会被储存起来。
这一过程由脂肪与葡萄糖的燃烧比例决定。当饮食中脂肪与碳水化合物的比例发生任何变化时，脂肪燃烧受到抑制或饮食中脂肪摄入过多，意味着会有更多多余脂肪可供储存。相反，饮食中脂肪摄入不足则会促使葡萄糖燃烧量增加，同时身体会通过从头脂肪生成（DNL）由碳水化合物合成脂肪。我认为这一过程通常由肝脏内源性果糖生成，即多元醇通路所触发。要明确的是，身体将新生成的脂肪视为构建材料，而非燃料！因此，由从头脂肪生成产生的丙二酰辅酶A也会抑制脂肪燃烧并储存脂肪。构建身体的需求更为重要。
我们为什么会以会产生多余能量的方式进食？为了在一段时间内不进食也能维持生命——比如睡眠期间——我们必须储备能量，也就是多余的能量。
这并无不妥。两餐之间和静息状态下的主要能量来源是肝脏糖原和储存在脂肪组织中的脂肪。为身体活动供能在很大程度上独立于这些来源。对于身体活动和骨骼肌而言，能量有着独立的储存形式——肌糖原，同时还有储存在肌肉中的脂肪。如果餐后这些储备被填满，多余的能量会以肝脏糖原的形式储存，或是储存在皮下或内脏脂肪组织中。所有这一切都与食物的摄入量相关。
如果我们有机会无限制地进食，大脑就会决定储存多余食物的规模和必要性。
如果大脑觉得我们已经吃得足够了，它就会产生满足感并抑制进食的需求。大脑会通过身体发出的多种信号来实现这一点。我的基本假设是，除了脂肪细胞产生的瘦素和胃产生的饥饿素之外，肝糖原水平也是判断进食量是否充足的主要信号。瘦素这种激素是反映脂肪蓄积量的长期缓慢信号，而饥饿素则更多与胃部的饱腹感相关，也就是与食物本身相关。但肝糖原会随着每一次进食、每一次短期禁食而发生变化，在我看来，它对决定每日总进食量起着决定性作用。
肝糖原的重新分配以及未利用脂肪的输出是肝脏最重要的功能之一。
肝脏负责从血液中收集多余的游离脂肪酸（FFA），并将其以甘油三酯的形式包装进极低密度脂蛋白（VLDL）颗粒中。这一过程还包括将脂肪酸转化为适合储存的形式。并非所有脂肪酸都适合储存。因此，部分脂肪除了激活β-氧化（分解为乙酰辅酶A分子）外，还会激活从头合成脂肪酸（DNL），即新脂肪酸的合成。随后，极低密度脂蛋白颗粒将这些经过修饰的脂肪输送到全身，但这些脂肪并不会被计入饱腹信号中——就好像我们从未食用过它们一样。为了让这些脂肪至少能被部分识别，机体存在一套精密的机制，将它们转化为肝糖原信号。
血液中的游离脂肪酸——即未储存在极低密度脂蛋白颗粒中的脂肪——会如何影响肝糖原和饱腹感？
这很简单。如果多余的游离脂肪酸没有储存在极低密度脂蛋白中并被运出，血液中的脂肪酸水平就会升高。这会激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）因子以及肝脏中脂肪的β-氧化，产生更多的乙酰辅酶A分子，而这些分子会激活丙酮酸羧化酶（PC），触发糖异生（GNG）——也就是葡萄糖的生成——更准确地说是葡萄糖-6-磷酸（G6P）的生成。这些分子会转化为葡萄糖-1-磷酸（G1P），并储存在肝糖原中。
通过葡萄糖-6-磷酸酶将葡萄糖-6-磷酸转化为葡萄糖是一个独立的过程，或多或少属于糖原分解和血糖稳定过程的一部分。只有当这一过程不足以满足需求时，糖异生才会参与到血糖调控中。
看起来肝脏的葡萄糖生成受到血液中过量游离脂肪酸的调控，游离脂肪酸会发出胰岛素水平偏低以及脂肪分解作用旺盛的信号。机体通过如下方式进行调节：脂肪组织释放的甘油和脂肪会激活糖异生途径，进而增加葡萄糖与胰岛素的生成。这一过程会抑制脂肪分解，并减少机体对游离脂肪酸和甘油的摄取——这是一种负反馈循环，能将相关物质水平稳定在特定数值。通过这种方式，身体可直接为静息状态调控出充足的能量供应。
在发生某些变化时，例如身体活动增加或处于应激状态，该系统会增加多层激素调节机制；但在静息状态下，肝脏葡萄糖生成、胰岛素与游离脂肪酸之间的关系，决定了为维持正常生理功能所提供的脂肪和葡萄糖的供应量。
在这种情况下，身体会以特定比例燃烧脂肪和葡萄糖，该比例会根据禁食时长发生变化。
禁食时间越长，糖原分解产生的葡萄糖就越少，代谢会更多地转向脂肪燃烧，而非葡萄糖燃烧。血糖水平基本保持稳定，由甘油通过糖异生进行补充。发生变化的是脂肪分解以及脂肪燃烧的调控机制。丙二酰辅酶A的生成受到抑制，肉碱棕榈酰转移酶1A的活性增强，从而提高脂肪的可利用度并促进其转运至线粒体。胰岛素水平随之下降。
在这种状态下我们会不会感到饥饿？
如果身体的需求得到了满足，那么我们就不该感到任何匮乏——血液中有充足的能量，所有细胞都能正常运作，那为什么我们在醒来后还是会感到饥饿呢？
你起床后会饿吗？
我不会。我醒来后往往好几个小时都不觉得饿。这怎么可能呢？
如果没有触发能量缺乏信号，我们就不会感到饥饿。此时血糖水平正常，脂肪会根据胰岛素和游离脂肪酸对脂肪分解的调控而被释放。因此，葡萄糖并非该信号，脂肪大概率也不是。那么，能量缺乏的信号会不会是瘦素水平偏低或瘦素抵抗呢？我对此表示怀疑——这属于缓慢的长期调控机制，很可能与即时的进食需求关联不大。
那我们什么时候会感到饥饿？
血糖水平起初不会发生变化，但一旦达到某个阈值，进食的欲望就会增强。第一个阈值很可能是肝糖原不足，无法通过糖原分解来维持血糖水平；如果由甘油与脂肪一同释放而来的糖异生作用也不足以维持血糖，情况便会如此。肝脏对葡萄糖生成的需求与实际生成量之间很可能会出现失衡。如果我们不进食，继续禁食会促进脂肪分解——但这一过程可能已无法再进行。你会真切地感到饥饿。此时不会再释放更多的甘油和游离脂肪酸，进而出现营养缺乏，而这种缺乏会促使我们进食。
如果你的身体已经习惯了空腹状态，脂肪细胞或许能及时释放出足够的游离脂肪酸和甘油，你也就不会感到能量不足，至少不会很快就出现这种情况。但如果身体习惯了持续摄入碳水化合物，又或者脂肪细胞体积较大、已经衰老或功能不佳，那么它们就无法为空腹状态提供足够的能量。
据说问题在于脂肪组织中的低度炎症以及免疫系统的激活。但如果脂肪组织接触到会引发炎症的毒素，比如细菌感染中的内毒素（LPS），更多游离脂肪酸会被释放出来。因此，这更像是一个抑制饥饿的系统。
我们都从经验中得知这一点——生病时，即便只是患上病毒性疾病，我们也会食欲不振，体重通常也会暂时下降。身体会依靠脂肪细胞释放的脂肪和甘油来维持生命。免疫系统的激活帮助我们消耗自身的身体储备来维持生存。
好的，我们结束禁食开始进食。我们会摄入一些脂肪、碳水化合物和蛋白质。
是什么决定了热量的重新分配？肌肉中储存了多少热量，肝糖原中又有多少，脂肪组织中呢？我们知道吗？这又取决于什么？
例如，这项针对小鼠的研究为我们揭示了碳水化合物如何激活脂肪生成，以及在低碳水化合物饮食中如何促进脂肪燃烧。你可以亲自验证——这是通过施加特定的限制来实现的。
这个原理其实很简单——你让老鼠处于饥饿的压力状态，给它们有限的进食时间。
你迫使它们在短时间窗口内（0小时到2小时）食用平时的食物。为了让小鼠吃得更多，几天后，脂肪生成（DNL）过程被激活，即使总体摄入量较低，也会产生更多脂肪用于储存。随后，小鼠在当天剩余时间依靠这些脂肪生存，直到下一次进食。显然，即使在这种进食模式持续一个月后，机体的适应性也会进一步增强。从本质上讲，我们得到了一个相当不错的短期禁食模型。
在这种进食模式下，小鼠状态良好且茁壮成长，但如果我们想诱发强烈的饥饿感，就需要在这种情况下给它们喂食糖。我认为完全可以可靠地预测会发生什么。糖中的果糖会抑制脂肪燃烧，并迫使身体燃烧更多葡萄糖，这会相对快速地降低肝糖原水平，进而引发饥饿感，同时不会影响脂肪储备。
要知道，在限制碳水化合物摄入时间的饮食模式下，脂肪的生成会被推至最高水平。
这种饮食模式会改变脂肪与碳水化合物的燃烧比例，使脂肪燃烧和储存占据优势。
果糖会抑制脂肪燃烧，但不会停止脂肪的生成！
它只是通过限制CPT1a来抑制脂肪燃烧，还会压制抗氧化保护机制。你知道这会导致什么后果吗？再进行一轮限时摄入碳水化合物的饮食，只会让脂肪储备再次被填满。久而久之，只会不断堆积脂肪。而在循序渐进减少碳水摄入的常规饮食中，果糖并非问题，脂肪生成量少且燃烧缓慢；但在限时饮食模式下，果糖的影响可能会至关重要。
这让我想起了什么？我们不是在学校食堂或工作单位就学过这个吗？午餐只有半小时——要是吃不上，那就只能自认倒霉了。我小时候的记忆就是这样；也许现在情况不同了。如果我们处于短进食窗口期的状态，那么吃什么就至关重要。最好根据脂肪和葡萄糖的燃烧比例，调整饮食中脂肪与碳水化合物的比例。我们的进食时间决定了能量分配方式，使其尽可能接近燃烧比例。这一过程通过从头脂肪生成实现，它会持续且短期地将乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A，随后丙二酰辅酶A再被延长，形成适合储存的油酸。这一连续过程的速率以及相关必需基因的激活，是决定性因素。
如果脂肪β-氧化产生的乙酰辅酶A速度较快，乙酰辅酶A水平会升高，糖异生途径被激活，糖原合成量也会增加。但在不消耗糖原的情况下重复这一过程，会触发从头脂质合成，持续消耗乙酰辅酶A分子。这会降低糖异生途径被激活的敏感度——触发糖异生所需的乙酰辅酶A会越来越多。
糖异生未被激活是个问题吗？
是的，确实如此。进入脂肪合成（DNL）的乙酰辅酶A会以脂肪形式储存，而糖异生（GNG）并不会激活糖原的生成。由于部分食物会以脂肪形式储存，人体需要摄入更多食物。脂肪合成（DNL）同时也会限制脂肪燃烧，这会让人更快产生饥饿和能量不足的感觉。在正常血糖水平下，糖异生（GNG）似乎是抑制饥饿的关键。同时，糖异生（GNG）既不能使胞质葡萄糖水平超过最大值，也不能超出肝脏的糖原储存能力。这套系统的调节十分精妙，但绝不能让其超负荷运转。
我们可以用上一篇文章中的一张图来解释这一点。大豆油（蓝色曲线）是乙酰辅酶A的理想来源，通过β-氧化作用被快速代谢。饮食中仅含7%的大豆油就能稳定激活糖异生，因为它会提高肝脏中的乙酰辅酶A水平。只要不超过肝脏的糖原储存能力，这就能抑制食物摄入，同时也能抑制饥饿感。我们从实验小鼠的表现中可以观察到这一点——它们不会暴饮暴食，且体重偏低。饮食中大豆油含量不超过7%（约合4%的亚油酸）时，会起到抑制食欲的作用。内源性大麻素系统无法抵消这一效应——大麻素受体仅能对基础调节系统进行短期微调。即便肠道通透性也不会通过CB1受体被激活。
但在小鼠的饮食中加入21%的大豆油（右图）很可能超过了某个限度，而我们目前还无法确切知晓是哪一个限度。
我的假设（附疑问）：
亚油酸以极低密度脂蛋白颗粒的形式抑制肝脏中乙酰辅酶A分子的输出。那么，由于丙酮酸羧化酶和糖异生的过度激活，肝糖原储备是否已经出现过量填充的情况？
糖原储存溢出后，葡萄糖的生成是否被触发了？
这是否触发了醛糖还原酶（AR）、果糖生成以及酮己糖激酶（KHK）酶的激活？
果糖激酶是否抑制了抗氧化系统和谷胱甘肽的循环利用？
醛4-HNE是否由亚油酸过氧化生成，它是否抑制了ALDH2的活性，且4-HNE是否通过AR进一步分解？
抑制抗氧化保护作用是否无法清除过氧化氢，从而导致极低密度脂蛋白的输出和脂肪储存？
由于抗氧化保护能力不足，过氧化脂肪是否也会被输出并在脂肪组织中引发免疫激活和细胞衰老？脂肪组织随后是否会出现功能障碍？
让我重复第一句话：亚油酸以极低密度脂蛋白颗粒的形式抑制乙酰辅酶A分子从肝脏的输出。
油酸（绿色曲线）能使脂肪轻松储存为极低密度脂蛋白颗粒，它不会增加乙酰辅酶A的含量，也不会触发过量的糖异生，从而导致食物摄入量增加，脂肪储存在脂肪组织中。它可以储存脂肪，但不会触发糖异生或多元醇途径，不会产生山梨醇或果糖，也不会激活脂肪组织中的免疫系统。
那么左图中的大豆油为何能抑制饥饿感并减少食物摄入呢？是通过限制脂肪输出吗？还是通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）？亦或是通过激活糖异生作用？
是的，我认为这是通过激活糖异生作用实现的。
让我们仔细研究一下糖异生被关闭时会发生什么——具体来说，是肝脏酶丙酮酸羧化酶（PC）被关闭时的情况。
抑制糖异生作用会显著增加脂肪向线粒体的转运（肉碱棕榈酰转移酶1）。
我要指出，这可能意味着升高的乙酰辅酶A水平会激活糖异生，同时也会触发肝脏多元醇途径和果糖生成。其结果是我们观察到肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）被清除，脂肪向“熔炉”——线粒体的转运受到抑制。我们所观察到的是醛类（尤其是亚油酸过氧化产物——醛类4-羟基壬烯醛（4-HNE））引发的醛糖还原酶（AR）激活所产生的典型效应。抑制糖异生（GNG）的表现与抑制酮己糖激酶（KHK）或醛糖还原酶（AR）类似——即通过阻断多元醇途径来实现。
抑制糖异生会破坏与过量氨基酸分解和代谢相关的过程。
太棒了！太重要了！我得到了确认——我早就在怀疑了。从长寿研究中，我预测当氨基酸需要被处理时，丙酮酸羧化酶活性不足可能会是个问题。这与CSE酶无法产生硫化氢有关，这种酶会生成丙酮酸，而将其羧化为草酰乙酸或许是解决这一问题的办法。
抑制肝脏中的糖异生会激活肾脏中的糖异生。
这一点已得到证实。如果4-羟基壬烯醛抑制丙酮酸羧化酶的S-亚磺酰化——即抑制糖异生作用，那么肾脏就会接替其功能进行葡萄糖生成。其结果是明确的：夜间脂肪组织释放游离脂肪酸的同时，脂肪分解产生的甘油经肾脏代谢，会导致空腹血糖升高。
最后，也是最重要的一点：抑制糖异生作用会增加肝脏对氧化应激和炎症的易感性。
它会降低还原型谷胱甘肽水平，导致NADPH再生减少并抑制抗氧化防御。这会加剧脂质过氧化，尤其是亚油酸和花生四烯酸的脂质过氧化，并产生4-羟基壬烯醛（4-HNE）。这反过来会进一步降低磷酸肌酸（PC）的活性，抑制肝脏糖异生，从而形成循环闭环。糖异生是磷酸戊糖途径（PPP）中通过葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）实现NADPH再生的重要环节。
乍一看，抑制肝脏糖异生似乎有益——在高脂饮食条件下，它能降低体重、维持胰岛素敏感性、促进脂肪更好燃烧并促进酮体生成。但同时也会导致三磷酸腺苷（ATP）减少、乳酸水平升高、抗氧化保护能力下降，对氧化应激更敏感，还会加剧多不饱和脂肪酸的过氧化反应。因此，抑制肝脏糖异生的整体后果是负面的。
我们该如何摆脱这一困境？我们如何恢复被4-HNE分子抑制的PC酶活性，又如何在肝糖异生因脂肪过氧化而停滞的情况下恢复其正常功能？这些问题我们留到下次探讨。目前，确定出罪魁祸首就足够了。
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参考文献：
与椰子油的效果相比，按推荐浓度食用大豆油或橄榄油可增加肠道菌群多样性和胰岛素敏感性，并能预防脂肪肝。
丙酮酸羧化酶介导的回补反应通过维持肝脏中的三羧酸循环和氧化还原代谢来提升抗氧化能力
https://mct4health.blogspot.com/2026/04/is-it-good-idea-to-suppress-glucose.html
2026.08.02